Identification, caractérisation et évaluations biologiques de nouveaux inhibiteurs synthétiques des kallicréines du système nerveux central à visée thérapeutique - Biological Adaptation and Ageing Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Identification, caracterization and biological evaluations of new therapeutic inhibitors of CNS kallikrein-related peptidases

Identification, caractérisation et évaluations biologiques de nouveaux inhibiteurs synthétiques des kallicréines du système nerveux central à visée thérapeutique

Résumé

KLK6 and KLK8 are serine proteases (SP) essential for central nervous system homeostasis and whose activities are deregulated in multiple sclerosis (MS). The development of inhibitors of KLK6 and KLK8 constitutes a promising therapeutic avenue and the objective of this thesis work. The exploration of chemical libraries grouping together 115 molecules in total allowed me to identify new chemical skeletons and hit compounds for the inhibition of these two proteases. These inhibitors have been the subject of in-depth mechanistic studies and structure-activity relationship studies by molecular modeling to clarify the structural bases of the inhibition. The evaluation of the selectivity profile of the best inhibitors was carried out on a large panel of competing SP in the CNS. The best inhibitors have been evaluated in cell models to consider further study in animal models of MS. These also made it possible to identify for the first time effective synthetic inhibitors of low molecular weight of KLK6, which promote the differentiation of oligodendrocytes and which open the way to new strategies of regenerative medicine. These inhibitors also target the proximal KLK6 proteolytic network in MS (KLK1, plasmin) and exhibit a pharmacological profile compatible with further studies in vivo. Also, this work made it possible to identify the first synthetic inhibitors of KLK8, which constitute an interesting and original basis by their mechanism of action for their optimization and their evaluations on biological models.
Les KLK6 et KLK8 sont des protéases à sérine (PAS) essentielles pour l'homéostasie du système nerveux central dont l'activité est dérégulée dans la sclérose en plaques (SEP). Le développement d'inhibiteurs des KLK6 et KLK8 constitue une piste thérapeutique prometteuse et l'objectif de ces travaux de thèse. L'exploration de chimiothèques regroupant 115 molécules au total m'a permis d'identifier de nouveaux squelettes chimiques et des composés hits pour l'inhibition de ces deux protéases. Ces inhibiteurs ont fait l'objet d'études mécanistiques approfondies et d'études de relation structure-activité par modélisation moléculaire pour préciser les bases structurales de l'inhibition. L'évaluation du profil de sélectivité des meilleurs inhibiteurs a été réalisée sur un large panel de PAS concurrentes dans le SNC. Les meilleurs inhibiteurs ont été évalués sur des modèles cellulaires pour envisager la poursuite de leur étude sur des modèles animaux de la SEP. Ces travaux de thèses ont permis, en outre, d'identifier pour la première fois des inhibiteurs synthétiques efficaces de faible poids moléculaire de la KLK6, qui favorisent la différenciation des oligodendrocytes et qui ouvrent la voie à de nouvelles stratégies de médecine régénérative. Ces inhibiteurs ciblent également le réseau protéolytique proximal de la KLK6 dans la SEP (KLK1, plasmine) et présentent un profil pharmacologique compatible avec la poursuite d'études in vivo. Aussi, ces travaux ont permis d'identifier les premiers inhibiteurs synthétiques de la KLK8, qui constituent une base intéressante et originale par leur mécanisme d'action pour leur optimisation et leurs évaluations sur des modèles biologiques.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03585528 , version 1 (23-02-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03585528 , version 1

Citer

Sabrina Ait Amiri. Identification, caractérisation et évaluations biologiques de nouveaux inhibiteurs synthétiques des kallicréines du système nerveux central à visée thérapeutique. Biochimie, Biologie Moléculaire. Sorbonne Université, 2021. Français. ⟨NNT : 2021SORUS064⟩. ⟨tel-03585528⟩
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