The clinical, histologic, and genotypic spectrum of SEPN1 -related myopathy - Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Neurology Année : 2020

The clinical, histologic, and genotypic spectrum of SEPN1 -related myopathy

Corinne Métay
Sandra Donkervoort
Enrico Bertini
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Claudia Castiglioni
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Denys Chaigne
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Jaume Colomer
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Maria Luz Cuadrado
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Marianne de Visser
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Isabelle Desguerre
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Bruno Eymard
Nathalie Goemans
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Angela Kaindl
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Emmanuelle Lagrue
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Jürg Lütschg
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Edoardo Malfatti
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Michèle Mayer
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David Orlikowski
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Ulrike Reuner
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Mustafa Salih
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Beate Schlotter-Weigel
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Mechthild Stoetter
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Volker Straub
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Haluk Topaloglu
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J Andoni Urtizberea
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Anneke van Der Kooi
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Ekkehard Wilichowski
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Norma Romero
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Michel Fardeau
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Carsten Bönnemann
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Brigitte Estournet
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Pascale Richard
Susana Quijano-Roy
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Ulrike Schara
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Résumé

Objective: To clarify the prevalence, long-term natural history, and severity determinants of SEPN1-related myopathy (SEPN1-RM), we analyzed a large international case series. Methods: Retrospective clinical, histologic, and genetic analysis of 132 pediatric and adult patients (2-58 years) followed up for several decades. Results: The clinical phenotype was marked by severe axial muscle weakness, spinal rigidity, and scoliosis (86.1%, from 8.9 ± 4 years), with relatively preserved limb strength and previously unreported ophthalmoparesis in severe cases. All patients developed respiratory failure (from 10.1±6 years), 81.7% requiring ventilation while ambulant. Histopathologically, 79 muscle biopsies showed large variability, partly determined by site of biopsy and age. Multi-minicores were the most common lesion (59.5%), often associated with mild dystrophic features and occasionally with eosinophilic inclusions. Identification of 65 SEPN1 mutations, including 32 novel ones and the first pathogenic copy number variation, unveiled exon 1 as the main mutational hotspot and revealed the first genotype-phenotype correlations, bi-allelic null mutations being significantly associated with disease severity (p = 0.017). SEPN1-RM was more severe and progressive than previously thought, leading to loss of ambulation in 10% of cases, systematic functional decline from the end of the third decade, and reduced lifespan even in mild cases. The main prognosis determinants were scoliosis/respiratory management, SEPN1 mutations, and body mass abnormalities, which correlated with disease severity. We propose a set of severity criteria, provide quantitative data for outcome identification, and establish a need for age stratification. Conclusion: Our results inform clinical practice, improving diagnosis and management, and represent a major breakthrough for clinical trial readiness in this not so rare disease.

Dates et versions

hal-02947819 , version 1 (24-09-2020)

Identifiants

Citer

Rocio Villar-Quiles, Maja von Der Hagen, Corinne Métay, Victoria Gonzalez, Sandra Donkervoort, et al.. The clinical, histologic, and genotypic spectrum of SEPN1 -related myopathy. Neurology, 2020, 95 (11), pp.e1512-e1527. ⟨10.1212/WNL.0000000000010327⟩. ⟨hal-02947819⟩
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