Thèse Année : 2023

Evaluation of PIF (preimplantation factor) as a prenatal treatment in a Down syndrome mouse model

Évaluation de l'utilisation du PIF (preimplantation factor) comme traitement prénatal dans un modèle murin du syndrome de Down

Manon Moreau
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1497684
  • IdRef : 28285360X

Résumé

Down syndrome (DS) is a genetic disease characterized by a supernumerary chromosome 21. Symptoms and clinical manifestations are multiple such as cardiac and digestive malformations, increased susceptibility to metabolic and neurodegenerative diseases and a highly prevalence of obstructive sleep apnea (OSA). Intellectual deficiency (ID) is one of the most prominent features of DS. Central nervous system defects lead to learning disabilities, motor and language delays, and memory impairments. Previous studies showed a decrease in neurogenesis and proliferation, an increase of neuron apoptosis and astrogliogenesis, deregulations related to chronic neuroinflammation. So far, there is no prenatal treatment that is targeting the ID in DS. The preimplantation factor (PIF) is a peptide secreted by the embryos, first identified in the serum of pregnant women. The peptide is involved in the implantation in the endometrium, embryo development and maternal immune regulation during pregnancy. Based on the subcutaneous administration of his synthetic form, neuroprotective effects with anti-inflammatory properties in a newborn model of severe brain damage by directly targeting neurons and microglia have been identified. We therefore evaluated the administration of the PIF in a DS mouse model. For this, we chose the Dp(16)1Yey mice model carrying a duplication of the orthologous region of the human chromosome 21 (HSA21) located on the murine chromosome 16. Why, because this model presents features of the DS such as cardiac and gastrointestinal abnormalities and impaired short- and long-term memories. The effect of PIF administration during the gestation until weaning on mice brain was evaluated at juvenile stage by molecular and histological analysis and behavioral tests. To investigate the safety of this prenatal treatment, cardiorespiratory phenotyping at birth was performed by using a non-invasive technology. To test the efficiency of these perinatal treatment at adult stage, hippocampal dependent memory was evaluated at the age of 3 months. Compared to wild-type pups, our results show in Dp(16)1Yey pups significant behavioral abnormalities associated with a tendency to impaired neurogenesis, activation and reduced microglia number, dysregulated genes expression linked to neuroinflammation and cell cycle regulation. Studies of the ventilation and heart rate on newborns pups revealed no adverse effects, demonstrating the safety of the treatment. The use of this technology allows us to characterize an increase in obstructive apneas duration in this model. PIF restores early postnatal hippocampal neurogenesis and show beneficial effects on microglia and astrocytes markers as well on the Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1A (DYRK1A) which is overexpressed and contributes to some specific cognitive defects in DS. Commensurate with beneficial effects on neurogenesis, working memory evaluating by Y-Maze is improved in adult Dp(16)1Yey mice after receiving the perinatal treatment. Taken together, our results reinforce the legitimacy of this DS model to represent features of DS patients. Our findings on apneas characterization in the Dp(16)1Yey pups could contribute to establish these mice as a relevant model for studying OSA. Considering the effect of PIF as a perinatal treatment, it could represent a drug candidate for cognitive deficits in DS patients and an alternative for parents to decide the fate of the pregnancy of a fetus with a DS.
Le syndrome de Down (SD) est une maladie génétique caractérisée par un chromosome 21 supplémentaire. Les symptômes et les manifestations cliniques sont nombreux et incluent notamment des anomalies congénitales cardiaques et digestives, une susceptibilité au développement de maladies métaboliques et neurodégénératives et une augmentation de la prévalence du syndrome des apnées obstructives du sommeil (SAOS). La déficience intellectuelle (DI) est l'une des caractéristiques majeures du SD. Les anomalies cérébrales entrainent des troubles de l'apprentissage et de la mémoire et des retards moteurs et d'acquisition du langage. Des études ont montré une diminution de la neurogénèse, une augmentation de l'apoptose des neurones et de l'astrogliogénèse ainsi qu'une neuroinflammation chronique. Jusqu'à présent, il n'existe pas de traitement prénatal ciblant la DI dans le SD. Le PIF (Preimplantation factor) est un peptide sécrété par l'embryon, découvert dans le plasma des femmes enceintes. Il est impliqué dans l'implantation de l'embryon dans l'endomètre, le développement de celui-ci et dans l'adaptation du système immunitaire maternel durant la grossesse. L'administration sous-cutanée de sa forme synthétique a montré des effets neuroprotecteurs et anti-inflammatoires dans un modèle de dommages au cerveau chez le rongeur nouveau-né en ciblant directement les neurones et la microglie. Nous avons évalué l'administration du PIF dans un modèle murin du SD, les souris Dp(16)1Yey. Ce modèle porte une duplication de la région orthologue du chromosome 21 humain située sur la région du chromosome 16 murin. Ce modèle présente des caractéristiques du SD tels que des anomalies cardiaques et digestives et des déficits de mémoire à court et à long terme. Les effets de l'administration du PIF durant la gestation et jusqu'au sevrage ont été étudiés au stade juvénile par des analyses moléculaires et histologiques et des tests comportementaux. Le phénotypage cardiorespiratoire à la naissance a été réalisé grâce à l'utilisation d'une technologie non invasive pour évaluer la sécurité de l'utilisation de ce traitement prénatal. Enfin, pour vérifier l'efficacité de l'administration périnatale du PIF au stade adulte, la mémoire hippocampique-dépendante de ces souris a été testé à l'âge de 3 mois. Nos résultats montrent que les souriceaux Dp(16)1Yey présentent des déficits comportementaux associés à une tendance à la diminution de la neurogénèse, une activation et une diminution du nombre de cellules microgliales, et une dérégulation de gènes impliqués dans la neuroinflammation et la régulation du cycle cellulaire. Les données obtenues de ventilation et du rythme cardiaque chez les souriceaux nouveau-nés ne montrent aucun effet délétère du traitement, démontrant sa sécurité. L'utilisation de cette technologie nous a également permis de pouvoir montrer une augmentation de la durée des apnées obstructives dans ce modèle. Le PIF permet de restaurer la neurogénèse postnatale hippocampique et montre des effets bénéfiques sur des marqueurs astrocytaires et microgliaux ainsi que sur DYRK1A (Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1A), une protéine dont le gène est surexprimé et contribue au phénotype cognitif dans le SD. En accord avec les effets obtenus sur la neurogénèse, la mémoire de travail évaluée par le test du labyrinthe en Y est améliorée chez les souris adultes Dp(16)1Yey ayant reçu le traitement périnatal. Ces résultats renforcent l'utilisation du modèle Dp(16)1Yey pour étudier les caractéristiques du SD chez ces patients. La caractérisation des apnées chez les souriceaux pourrait participer à établir ce modèle comme pertinent pour étudier le SAOS. Compte tenu des effets du PIF comme traitement périnatal, il pourrait représenter un candidat médicament pour les déficits cognitifs chez les patients atteints du SD ainsi qu'une alternative pour les parents dont un diagnostic prénatal du SD a été établi et souhaitant poursuivre la grossesse.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-04914725 , version 1

Citer

Manon Moreau. Évaluation de l'utilisation du PIF (preimplantation factor) comme traitement prénatal dans un modèle murin du syndrome de Down. Neurobiologie. Université Paris Cité, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UNIP5060⟩. ⟨tel-04914725⟩
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