A bioinformatics analysis of therapeutic proteins : studying protein partners for the preimplantation factor (PIF) and of SARS-CoV-2 proteins
Analyse bioinformatique des protéines thérapeutiques : étude des protéines partenaires du facteur de préimplantation (PIF) et des protéines du SARS-CoV-2
Résumé
Protein-protein and protein-peptide interactions are the basis for many biological processes. Therefore, understanding the molecular and structural mechanisms of these interactions can aid in the design of therapeutic molecules. This thesis examines the importance of protein-protein and protein-peptide interactions in drug discovery and biological processes. The aim is to explore protein-protein interactions between the human ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2) receptor and the Spike protein's RBD (Receptor Binding Domain), as well as protein-peptide interactions between the PIF (Preimplantation Factor) peptide and its protein targets. A structural bioinformatics protocol including molecular modeling, molecular dynamics simulations, MM-PBSA calculations and druggable pocket tracking was developed to study RBD-ACE2 interactions. This methodology led to identifying three potential druggable sites on the Spike protein. A second study investigated the impact of SARS-CoV-2 variants of concern mutation and their effects on ACE2 affinity. Furthermore, we also used molecular docking, molecular dynamics simulations and genomics approaches to investigate potential PIF protein partners such as IDE (Insulin-Degrading Enzyme) and DYRK1A (Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1A). This work led to the examination of the IDE protein and offered crucial insights into its biological function and prospective therapeutic uses. Moreover, the AlphaFold2-multimer program was used to predict the structural arrangement of the interaction between DYRK1A and PIF.
Les interactions protéine-protéine et protéine-peptide sont essentielles pour de nombreux phénomènes biologiques. Ainsi, comprendre les mécanismes de ces interactions pourrait aider à la conception des molécules thérapeutiques. L'objectif de cette thèse est d'étudier les interactions protéine-protéine entre le récepteur ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) humain et le domaine RBD (Receptor Binding Domain) de la protéine Spike du SARS-CoV-2, ainsi que les interactions protéine-peptide entre le peptide PIF (Preimplantation Factor) et ses cibles protéiques. Un protocole de bioinformatique structurale comprenant des approches de modélisation moléculaire, de simulations de dynamique moléculaire, de calculs MM-PBSA et de suivi des poches druggables a été appliqué pour étudier les interactions RBD-ACE2. Cette approche a principalement permis l'identification de trois sites druggables sur la protéine Spike. Un second travail a permis d'étudier les impacts des mutations des principaux variants de la protéine Spike et leurs conséquences sur son affinité avec ACE2. Concernant l'étude du peptide PIF et ses partenaires potentiels tels qu'IDE (Insulin-Degrading Enzyme) et DYRK1A (Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1A), nous avons utilisé des approches de docking moléculaire, de simulations de dynamique moléculaire et de génomique. Ce travail portant sur la protéine IDE a permis de mieux comprendre les mouvements à l'origine de sa fonction biologique et pourrait être la base du développement de molécules thérapeutiques. Enfin, le programme AlphaFold2-multimer a été utilisé pour prédire la structure d'interaction entre le peptide PIF et DYRK1A.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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