Thèse Année : 2022

Involvement of the Cep63 protein in the centrosomal alterations induced by the retrovirus HTLV-1 Tax oncoprotein in connexion with HTLV-1-induced oncogenesis

Implication de la protéine Cep63 dans les altérations centrosomales induites par l’oncoprotéine Tax du rétrovirus HTLV-1 au cours de l’oncogénèse viro-induite

Résumé

HTLV-1 is the causative agent of Adult T-cell Leukemia (ATL). Genomic instability observed in leukemic cells could be favored by the disorganisation of the centrosome, which regulates the chromosomal segregation during mitosis, and alterations of which, either in numbers or structure, have been frequently associated with oncogenesis. Viral oncoprotein Tax, a fraction of which localizes at the centrosome of infected cells, has been shown to trigger centrosomal aberrations. However, the mechanisms underlying the onset of these aberrations remains elusive. We focused on the centrosomal protein Cep63, a partner of Tax that we recently identified, that plays a key role in the centrosome cycle regulation. Using confocal microscopy and super-resolution microscopy approaches, we were able to show that expression of Tax induces the dispersion of Cep63 from the centrosome. We then used mutants of Tax retaining or not their ability to interact with Cep63 to show that the dispersion of Cep63 is a consequence of its interaction with Tax rather than an indirect effect. Finally, we correlated this dispersion to a disorganization of other centrosomal markers, Centrin and Pericentrin, which suggests a key role of the Tax / Cep63 interaction in the Tax induced centrosomal aberrations observed in HTLV-1 infected cells. This study brings a new understanding to the mechanisms by which the retrovirus HTLV-1 alters the centrosome, which contributes to a better global understanding of the importance of centrosomal alterations in the process of viral oncogenesis.
Le virus HTLV-1 est l'agent étiologique de la Leucémie T de l’Adulte (ATL). L’instabilité génomique des cellules leucémiques pourrait être favorisée par la désorganisation du centrosome, une structure qui contrôle la répartition des chromosomes lors de la mitose et dont la perturbation de la structure et/ou du nombre est fréquemment associée au processus oncogène. L’oncoprotéine virale Tax, dont une fraction localise au centrosome des cellules infectées, est suffisante pour induire des aberrations centrosomales. Cependant, leurs mécanismes d’induction ne sont que partiellement élucidés à ce jour. Nous nous sommes intéressés à la protéine centrosomale Cep63, un partenaire de Tax que nous avons nouvellement identifié, qui joue un rôle central dans la régulation du cycle du centrosome. Par des approches de microscopie confocale combinées à des analyses en microscopie super-résolutive, nous montrons que l'expression de Tax induit la dispersion de Cep63 du centrosome. Par l'utilisation de mutants de Tax capables ou non d'interagir avec Cep63, nous montrons que cette dispersion résulte de l'interaction de Tax, et non d'un effet indirect de Tax. Nous corrélons enfin cette dispersion à la déstructuration d’autres marqueurs centrosomaux, la Centrine et la Péricentrine, ce qui soutient un rôle de l'interaction Tax / Cep63 dans la mise en place d'aberrations centrosomales dans les cellules infectées. Ces analyses apportent donc de nouveaux éléments de compréhension des mécanismes de perturbations du centrosome induites par le rétrovirus HTLV-1 et permettront à terme de mieux comprendre l’impact des perturbations centrosomales dans le processus d’oncogenèse virale.
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Citer

Janelle Gauthier. Implication de la protéine Cep63 dans les altérations centrosomales induites par l’oncoprotéine Tax du rétrovirus HTLV-1 au cours de l’oncogénèse viro-induite. Microbiologie et Parasitologie. Université de Lyon, 2022. Français. ⟨NNT : 2022LYSEN029⟩. ⟨tel-04416228⟩
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