Identification des voies de signalisations impliquées dans l'activité pro-apoptotique du récepteur à dépendance UNC5B - Centre de recherche en cancérologie de Lyon (UMR INSERM 1052 ; CNRS 5286 ; Centre Léon Bérard) Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Identification of signaling pathways involved in the pro-apoptotic activity of the UNC5B dependent receptor

Identification des voies de signalisations impliquées dans l'activité pro-apoptotique du récepteur à dépendance UNC5B

Ambroise Manceau
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1232853
  • IdRef : 26178045X

Résumé

Belonging to the dependence receptor family, UNC5B is able to induce two opposite signaling: when the ligand, netrin-1, is present, it induces a signalization of cell survival, differentiation or migration, whereas in the absence of the ligand it actively induces a pro-apoptotic signaling. Because of this pro-apoptotic activity, UNC5B would act as tumor suppressor inducing the apoptosis of tumor cells that proliferate in excess compared to the limiting amount of ligand. During the tumor progression, tumoral cells escape cell death induced by UNC5B by losing the expression of the receptor, by producing netrin-1 in an autocrine way, or by modifying the downstream pro-apoptotic pathways. Recently, our lab developed an antibody allowing to target netrin-1, by blocking its interaction with the receptor, allowing to enable its pro-apoptotic activity. However, this treatment is efficient only in the tumoral cells that are not modified for the downstream pro-apoptotic pathways of the receptor. To answer this problem, the goal of my thesis is to decipher the pro-apoptotic signaling of the dependence receptor UNC5B by identifying new partners, and to bring a new sight on existing therapeutic strategies. Our results show the implication of a complex involving COMMD2 and the E3 ubiquitin ligase CRL3. After UNC5B induction, the complex will ubiquitinate the anti-apoptotic protein Mcl-1, and will lead to its proteasomal degradation, triggering therefore mitochondrial permeabilization and apoptosis. Then, we were able to set up a new therapeutic approach, combining netrin-1 interference with other drugs targeting the anti-apoptotic Bcl-2 family, which provides encouraging results.
Appartenant à la famille des récepteurs à dépendance, UNC5B est capable d’induire deux signalisations opposées : en présence de son ligand, la nétrine 1, il induit une signalisation de survie cellulaire, de différenciation ou migration, alors qu’en absence du ligand il induit activement une signalisation pro-apoptotique. Grâce à cette activité apoptotique, UNC5B agirait comme une contrainte de progression pour les tumeurs, en induisant l'apoptose des cellules tumorales s'étant développées en l'absence du ligand, et agirait donc comme suppresseur de tumeurs. Au cours de l’échappement tumoral, les cellules tumorales s’adaptent en perdant l'expression de UNC5B, en produisant la nétrine 1 de manière autocrine, ou encore en modifiant la voie pro-apoptotique en aval du récepteur. Récemment, notre laboratoire a développé un anticorps permettant de cibler la nétrine 1, en empêchant sa fixation au récepteur, permettant de favoriser son activité pro-apoptotique. Cependant, ce traitement n’est efficace seulement dans les cellules tumorales n’ayant pas subi de modification des voies de signalisation en aval du récepteur. Face à cette problématique, le but de ce projet de thèse est de mieux comprendre la signalisation pro-apoptotique du récepteur à dépendance UNC5B, en identifiant de nouveaux partenaires, et d’apporter un regard nouveau sur les stratégies thérapeutiques déjà existantes. Nos résultats mettent en évidence l’implication d’un complexe faisant intervenir COMMD2 et l’ubiquitine ligase E3 CRL3. Après induction de UNC5B, ce complexe va poly-ubiquitiner la protéine anti-apoptotique Mcl-1 et la mener à sa dégradation par le protéasome, provoquant ainsi l’apoptose par perméabilisation mitochondriale. Nous avons pu ainsi imaginer une nouvelle approche thérapeutique, combinant l’interférence à la nétrine-1 avec d’autres agents ciblant les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, qui a fourni des résultats encourageants.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04010758 , version 1 (02-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04010758 , version 1

Citer

Ambroise Manceau. Identification des voies de signalisations impliquées dans l'activité pro-apoptotique du récepteur à dépendance UNC5B. Biochimie, Biologie Moléculaire. Université de Lyon, 2021. Français. ⟨NNT : 2021LYSE1005⟩. ⟨tel-04010758⟩
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