Control of the iron-sparing response in Staphylococcus aureus by a regulatory RNA
Adaptation à la carence en fer du staphylocoque doré par un ARN régulateur
Résumé
Iron is an essential element for the development of many microorganisms. In the course of infection, one of the main host defense mechanisms consists in sequestering certain metals such as iron in order to limit bacterial growth. Recently, the sRNA IsrR was discovered and characterized in S. aureus as a regulator of the respronse to iron starvation. Indeed, IsrR controls bacterial metabolism by limiting iron utilization when necessary. The aim of this thesis is to characterize the role of IsrR in the control of citrate metabolism. This work show that IsrR repress aconitase, a key enzyme from the TCA cycle, as well as its transcriptional activator CcpE, by pairing on their mRNAs and preventing their translation. Upon iron starvation, aconitase becomes an RNA-binding protein and regulates several genes involved in iron metabolism. This work is the first to characterize this RNA-binding activity in S. aureus and allowed us to demonstrate that upon iron starvation, aconitase modifies S. aureus metabolism by switching off TCA cycle and favorizing production of oxaloacetate. Finally, this work also allowed us to expand the list of IsrR targets. Indeed, we demonstrate the role of IsrR in the regulation of a Fe-S cluster containing enzyme which is methylthiotransferase MiaB.
Le Fer est un élément essentiel pour le développement de nombreux microorganismes. Dans le cadre d'une infection, un des mécanismes principaux de défense de l'hôte consiste à séquestrer certains métaux tels que le fer, afin de limiter la croissance bactérienne. Récemment, l'ARN régulateur IsrR a été découvert et caractérisé chez S. aureus comme étant un régulateur de la réponse à la carence en Fer. En effet, IsrR contrôle le métabolisme bactérien en limitant l'utilisation du Fer lorsque celui-ci vient à manquer. L'objectif de cette thèse est de caractériser le rôle d'IsrR dans le contrôle du métabolisme du citrate. Ces travaux montrent que IsrR réprime l'aconitase, une enzyme clé du cycle de Krebs, ainsi que son activateur transcriptionnel CcpE, en s'appariant sur leurs ARNs messager et en empêchant leur traduction. En conditions de carence en Fer, l'aconitase devient une protéine se liant à l'ARN et permettant la régulation de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme du Fer. Ces travaux sont les premiers à caractériser cette activité RNA-binding chez S. aureus et ont permis de démontrer qu'en conditions de carence en fer, l'aconitase modifie le métabolisme de S. aureus en réprimant le cycle de Krebs et en favorisant la production d'oxaloacetate. Enfin, ces travaux ont également permis l'élargissement de la liste des cibles d'IsrR. En effet, ils démontrent le rôle d'IsrR dans la régualtion d'une enzyme possédant un noyau Fer-Soufre qui est la méthylthiotransférase MiaB.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|