De nombreuses recherches sont menées pour comprendre les différentes fonctions des protéines membranaires en vue de les utiliser à des fins biomédicales ou biotechnologiques. Pouvez-vous nous en dire plus sur les travaux menés par votre équipe dans ce domaine ?

Malgré les progrès récents de la cristallographie et de la cryo-EM, les protéines membranaires restent un défi pour les études structurales à l’échelle atomique. Ces protéines, associées à la membrane plasmique des cellules, jouent un rôle crucial dans de nombreux processus biologiques, notamment dans la communication entre la cellule et son environnement, le transport de molécules, et le maintien de la structure cellulaire. Nos recherches se concentrent sur le développement de techniques de RMN pour caractériser la nature dynamique de ces protéines, c’est-à-dire la manière dont elles se déplacent dans la membrane.  Mais aussi pour en savoir plus sur leur caractère amphipathique** qui leur permet de remplir des fonctions spécifiques comme la formation de canaux pour le passage de molécules hydrophiles. 

Dans un premier temps, nous avons cherché à élargir le champ d'application des bicelles. Ces structures formées par une combinaison appropriée de lipides et de détergents sont utilisées comme modèles en laboratoire pour l’étude de la biophysique des membranes et des protéines associées.  Nous sommes parvenus à les optimiser pour permettre une combinaison de mesures RMN en solution et à l'état solide indispensable pour étudier les structures dynamiques des protéines membranaires. Plus récemment, nous avons contribué de manière significative au développement de nanodisques pour les études structurelles et fonctionnelles des complexes protéine-protéine associés à la membrane qui jouent un rôle central dans le fonctionnement des cellules en orchestrant des réponses aux signaux et en assurant la cohésion structurale et fonctionnelle. Nous avons synthétisé des polymères amphipathiques pour isoler directement, sous forme de nanodisques, les protéines membranaires et les lipides associés des membranes cellulaires. Nanodisques directement prêts pour des études RMN structurelles et fonctionnelles sans avoir recours aux détergents généralement utilisés pour les solubiliser et les stabiliser.

Nos recherches sur les protéines amyloïdes*** ont permis de mettre en évidence les mécanismes d'agrégation, les structures des premiers intermédiaires (tels que les oligomères) réactionnels et leur rôle catalytique dans la dégénérescence des cellules nerveuses. Ces travaux nous ont également permis de mieux comprendre la toxicité et la propagation de type « prion » associées aux maladies amyloïdes telles que la maladie d'Alzheimer et le diabète de type 2.

Quels sont les progrès à venir dans ce domaine au cours des prochaines années ?

Nous cherchons maintenant à étendre les applications de ces nanodisques de protéines membranaires à l’étude des structures dynamiques des complexes protéine-protéine associés aux maladies humaines. Le but ultime est de comprendre quel est le rôle des membranes lipidiques dans la formation des intermédiaires amyloïdes toxiques pour la santé. Nous pensons que ces études structurales seront déterminantes pour le développement de composés susceptibles de traiter les maladies amyloïdes, et pour notre compréhension du métabolisme des médicaments par des enzymes telles comme cytochrome P450. En parallèle, nous explorerons les interactions entre les biomolécules impliquées dans différentes maladies. Par exemple, l'étude des interactions entre les protéines associées au diabète de type 2 et à la maladie d'Alzheimer pourrait révéler les mécanismes moléculaires qui sous-tendent une relation entre ces maladies. Nous souhaitons également étudier les effets de maladies infectieuses sur les troubles neurologiques. 

Nos efforts continueront à se concentrer sur des approches multidisciplinaires utilisant la résonance magnétique (y compris la RMN, la RPE et l'IRM), pour apporter des réponses à ces questions difficiles, essentielles d'un point de vue médical.

En tant qu'ambassadeur des sciences chimiques en France, avez-vous des attentes particulières pour cette tournée ? 

J'ai toujours apprécié mes séjours en France ainsi que mes interactions avec les collègues de diverses institutions et disciplines. Notre recherche étant multidisciplinaire, je serai ravi de profiter de ce voyage pour élargir et diversifier les interactions et partenariats scientifiques déjà existants Je prévois également d'acquérir des connaissances précieuses grâce aux récentes découvertes des groupes de recherche que je visiterai. J’espère également engager des discussions avec des chercheurs débutants, recruter des étudiants, des boursiers postdoctoraux, et accueillir des scientifiques en visite pour participer aux recherches menées dans mon laboratoire.

* En 2019, l'Institut de chimie du CNRS a initié le programme « Ambassadeurs des sciences chimiques en France ». Son ambition ? Permettre à de prestigieux chercheurs étrangers de visiter une série de laboratoires français actifs dans leur domaine. Ces visites comprennent non seulement des conférences de haut niveau par l'ambassadeur, mais sont également une occasion d'établir des contacts préliminaires et de favoriser des collaborations internationales pour les laboratoires français visités.

** Le terme amphipathique est employé lorsqu’une molécule possède à la fois des régions hydrophobes et hydrophiles.

*** Une protéine amyloïde est une protéine qui s'agrège pour former des dépôts appelés plaques amyloïdes dans les tissus ou les organes. Ces agrégats sont souvent associés à des maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson…

Rédacteur : CCdM