Mantle cell lymphoma is an aggressive B cell malignancy with poor prognosis. More than 90% of MCL cases are associated with a recurrent chromosomal translocation t(11;14) that results in the overexpression of cyclin D1 (CCND1), a potent cell-cycle regulator. Le lymphome à cellules du manteau (LM) est une tumeur maligne agressive à cellules B, caractérisée par un mauvais pronostic. Plus de 90 % des cas de LM sont associés à une translocation chromosomique récurrente t(11;14) qui entraîne la surexpression de la cycline D1 (CCND1), un puissant régulateur du cycle cellulaire. Néanmoins, la surexpression de la CCND1 seule ne suffit pas à provoquer des tumeurs malignes dans les modèles animaux. Par conséquent, le développement du LM doit être déclenché par d'autres facteurs, ce qui pourrait guider le développement de nouvelles thérapies une fois ces facteurs découverts. Une translocation chromosomique peut entraîner des modifications à grande échelle dans l'organisation 3D du génome, ainsi que des changements transcriptionnels et épigénétiques dans les loci transloqués. Nous avons démontré que le locus CCND1 participant à la translocation est déplacé vers le centre nucléaire dans les cellules de LM. Cela s'accompagne de l'apparition d'un nouveau super-enhancer (SE) à l'intérieur de ce locus. De manière surprenante, la région autour du nouveau SE n'était pas enrichie avec des gènes surexprimés dans les cellules de LM. En revanche, la plupart des gènes surexprimés dans les cellules de LM étaient situés sur chr19. Parmi ces gènes, beaucoup étaient liés au lymphome ou à d'autres cancers. En utilisant le Hi-C, nous avons détecté la présence d'un contact interchromosomique entre chr11 et chr19, confirmé par 3D-FISH. Ce contact se colocalise avec l'ARN polymérase II active et se forme principalement avec le locus CCND1 dérivé. Nous émettons l'hypothèse que les gènes dérégulés sur chr19 contribuent à l'oncogenèse du LM et que leur régulation est influencée par l'action d'un SE spécifique au LM à l'intérieur du locus CCND1. Ainsi, l'inhibition de l'activité du super-enhancer pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le LM. Nous avons testé deux substances possédant de telles propriétés, l'Abemaciclib et le Minnelide, sur des lignées cellulaires de LM et sur les cellules B de patients atteints de LM. Le Minnelide a eu un fort effet inhibiteur sur le chromatine des cellules de LM, y compris le nouveau SE, et a été efficace contre les cellules de lymphome à cellules du manteau in vitro et in vivo. Nos résultats fournissent des données précliniques précieuses et de nouvelles perspectives sur les mécanismes de la pathogenèse du LM.