Pregnancy-related immunological issues in two models : uterine transplantation and SARS-CoV-2 infection
Enjeux immunologiques liés à la grossesse, à propos de deux modèles : la transplantation utérine et l’infection à SARS-CoV-2
Résumé
Uterine transplantation is a new treatment enabling women with uterine infertility to become pregnant. This organ transplant is unique in that its aim is to have a healthy child, and the graft is transient. Nevertheless, it requires immunosuppressive treatment like other organ transplants. The aim of my phd was to gain a better understanding of the mechanisms involved in uterine graft rejection and the impact of immunological alterations on the maternal-fetal interface. Based on a retrospective series of cervical biopsies analyzed by RNA seq and imaging mass cytometry, I was able to identify some mechanisms, including 2 novel ones: the presence of tertiary lymphoid structures associated with chronic, humoral rejection, and granzyme B secreting macrophages associated with severe rejection and definitive alteration of the uterus, making it unfit to carry a pregnancy to term. I set up a prospective cohort (MARNI) to take a longitudinal and more precise look at these mechanisms. Based on the analysis of the first patient, I confirmed some retrospective results and highlighted two potential biomarkers of blood rejection (granzyme B and IL1β). I observed a particular immunomodulation linked to immunosuppressive therapy and pregnancy. My work showed a link between alterations in the microbiota, infection, modulation of innate immunity and rejection. In parallel, to better understand the materno-foetal interface I conducted a study on SARS-CoV-2 and pregnancy (MATERCOV). I found that in the majority of cases, the placenta barrier role was fulfilled by modulation of the innate immune cells NK and macrophages, as well as the protective role of estrogens. Abnormalities in NK cells were responsible for pathologies involving the placenta, such as fetal death in MATERCOV and preeclampsia in uterine transplantation. I have shown an immune imprinting of the newborn in MATERCOV. In uterine transplantation, this remains to be assessed, although we can already mention an alteration in the microbiota. Further work on a larger series, as well as medium- and long-term follow-up of the children, will be necessary to substantiate my hypotheses.
La transplantation utérine est un nouveau traitement permettant aux femmes avec une infertilité utérine d’être enceintes. Cette greffe d’organe est tout à fait unique car son but est l’obtention d’un enfant en bonne santé et le greffon est transitoire. Néanmoins, elle nécessite un traitement immunosuppresseur comme les autres greffes d’organes. Le but de mon travail de thèse était de mieux comprendre les mécanismes en jeu dans le rejet de greffe utérine et l’impact des altérations immunologiques sur l’interface materno-foetale. Sur une série rétrospective de biopsies de col analysées par RNA seq et imagerie de spectrométrie de masse, j’ai pu identifier certains mécanismes dont 2 inédits : la présence de structures lymphoïdes tertiaires en lien avec le rejet chronique et humoral et des macrophages sécrétant du granzyme B en lien avec un rejet sévère et une altération définitive de l’utérus le rendant impropre à porter une grossesse à terme. J’ai initié une cohorte prospective (MARNI) afin de regarder de manière longitudinale et plus précise ces mécanismes. Sur l’analyse de la première patiente, j’ai conforté certains résultats retrospectifs et mis en évidence deux potentiels biomarqueurs de rejet sanguin (granzyme B et IL1β). J’ai constaté une immunomodulation particulière liée aux immunosuppresseurs et à la grossesse. Je retrouve dans mes travaux un lien entre altérations du microbiote, infection, modulation de l’immunité innée et rejet. Afin de mieux appréhender l’interface materno-fœtale, j’ai mené en parallèle une étude sur le SARS-CoV-2 et la grossesse (MATERCOV). J’ai constaté que dans la majorité des cas, le rôle de barrière était rempli par une modulation des cellules immunitaires innées NK et macrophages ainsi que le rôle protecteur des oestrogènes. Des anomalies des cellules NK ont été responsables de pathologies impliquant le placenta comme celui de la mort fœtale dans MATERCOV et celui de la préeclampsie dans la greffe utérine. J’ai montré une empreinte immunitaire du nouveau-né dans MATERCOV. Dans la greffe utérine, elle reste à évaluer, bien que nous puissions déjà mentionner une altération du microbiote. La poursuite de mes travaux sur une plus grande série, ainsi que le suivi des enfants à moyen et long terme seront nécessaires pour étayer mes hypothèses.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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