Study of the noradrenergic system in humans and in Parkinson's disease
Etude du système noradrenergique chez l'homme et dans la maladie de Parkinson
Résumé
Parkinson's disease (PD) is a common disorder, linked to α-synuclein aggregates with degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Dysfunction of the noradrenergic system is also associated, with early and intense involvement of the locus coeruleus (LC). A better understanding of the role of noradrenaline is needed to advance our understanding of PD. This thesis begins with the validation of a tracer, 11C-yohimbine, an α2 noradrenergic receptor antagonist. In a second study, 11C-yohimbine PET-MRI scans were performed in parkinsonian patients and controls. Patients showed reduced neuromelanin signal intensity in the LC and decreased tracer binding in extensive cortical regions, the insula, putamen and thalamus. Decreased LC intensity correlated with motor (bradykinesia, motor fluctuations) and non-motor (fatigue, apathy, constipation) symptoms. Decreased tracer binding in the thalamus was associated with tremor, while anxiety was associated with a decrease in the putamen, insula and superior temporal gyrus. We confirm the absence of correlation between LC degeneration and noradrenergic endings. Finally, in a third study, the efficacy of clonidine on impulse control disorders was tested. The results suggest that the treatment is well tolerated, but its efficacy needs to be confirmed by a Phase 3 trial. Our results underline the substantial and multimodal alteration of the noradrenergic system in PD.
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie fréquente, liée à des agrégats d’α-synucleine avec une dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire. Un dysfonctionnement du système noradrénergique est également présent, avec une atteinte précoce et intense du locus coeruleus (LC). Une meilleure connaissance du rôle de la noradrénaline est nécessaire pour progresser sur notre compréhension de la MP. Cette thèse débute par la validation d’un traceur, la 11C-yohimbine, un antagoniste des récepteurs α2 noradrénergique. Dans une deuxième étude, des IRM-TEP à la 11C-yohimbine ont été réalisées chez des patients parkinsoniens et des témoins. Les patients présentaient une réduction de l’intensité du signal de la neuromélanine dans le LC et une diminution de fixation du traceur dans des régions corticales étendues, l’insula, le putamen et le thalamus. La baisse d’intensité du LC était corrélée à des symptômes moteurs (bradykinésie, fluctuations motrices) et non moteurs (fatigue, apathie, constipation). Une diminution de fixation du traceur dans le thalamus était associée aux tremblements tandis que l’anxiété était associée à une diminution dans le putamen, l’insula et le gyrus temporal supérieur. Nous confirmons l’absence de corrélation entre la dégénérescence du LC et des terminaisons noradrénergiques. Enfin, dans une troisième étude, l’efficacité de la clonidine sur les troubles du contrôle des impulsions a été testée. Les résultats sont en faveur d’une bonne tolérance du traitement mais l’efficacité devra être affirmée par un essai de phase 3. Nos résultats soulignent l'altération substantielle et multimodale du système noradrénergique dans la MP.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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