Genome-wide chromatin accessibility landscape increases diagnostic accuracy and refines cell-of-origin classification of mature T-cell neoplasms
Etude de l'accessibilité chromatinienne des néoplasies lymphoïdes T matures : amélioration de la précision diagnostique et classification par cellule d'origine
Résumé
Mature T-cell neoplasms (MTCN) are heterogeneous diseases with dismal prognosis. Differentiating between the many entities requires specialized pathology expertise, and studies show up to 30% of minor or major diagnostic reclassifications following expert review of cases. Assay for transposase-accessible chromatin sequencing (ATAC-seq) is a simple technique to profile open chromatin regions, which has been shown to be highly discriminative for clustering solid tumors and acute myeloid leukemias. We applied ATAC-seq to MTCN to explore the epigenetic landscape of these different entities, and build a predictive model to aid in diagnosis. Using unsupervised deconvolution approaches on epigenetic profiles, we were able to discriminate all different MTCN subtypes from sorted and frozen bulk samples. Most PTCL-NOS clustered with a predefined MTCN subtype showing that this subgroup is merely virtual, at least from an epigenetic point of view. A novel subset of PTCL-NOS was discovered with high GATA3 transcription factor activity, numerous copy number alterations and TP53 and NCOR1 mutations. In parallel, we applied FAST-ATAC to several normal T and NK cell subsets of healthy donors to find MTCN entities normal counterpart. Unsupervised clustering confirmed that AITL are derived from TFH cells. We also found that T-PLL likely derive from the transformation of naïve T cells. Eventually, we showed that ATAC-seq is feasible on formalin-fixed paraffin-embedded samples without batch effect compared to frozen samples. A generalized linear model classifier was trained to predict MTCN diagnosis, showing high classification performance on an external validation cohort.
Les néoplasies lymphoïdes matures T (MTCN) sont des maladies hétérogènes au pronostic défavorable. La différenciation entre ces nombreuses entités est difficile et nécessite une expertise anatomopathologique spécialisée. Le séquençage de la chromatine accessible à la transposase (ATAC-seq) est une technique simple qui permet d'établir l’ouverture des régions chromatiniennes et qui s'est déjà avérée très discriminante pour la distinction des tumeurs solides et des leucémies myéloïdes aiguës. Nous avons appliqué l'ATAC-seq aux MTCN afin d'explorer le paysage épigénétique de ces différentes entités et de construire un modèle prédictif pour faciliter le diagnostic. En utilisant des approches de déconvolution non supervisées sur les profils épigénétiques, nous avons pu discriminer tous les différents sous-types de MTCN à partir d'échantillons de cellules vivantes triés et de sections tumorales congelés. La plupart des MTCN sans spécification (PTCL-NOS) ont été regroupés avec un autre sous-type prédéfini, ce qui montre que ce sous-groupe n'existe pas du point de vue épigénétique. Un nouveau sous-groupe de PTCL-NOS a été découvert présentant une forte activité du facteur de transcription GATA3, de nombreuses altérations chromosomiques et des mutations TP53 et NCOR1. Par ailleurs, la comparaison du profil ATAC-seq des MTCN à ceux des sous-types de lymphocytes T et NK de donneurs sains a confirmé la proximité des lymphomes TFH et des lymphocytes TFH normaux et suggère une origine naïve aux T-PLL. Nous avons montré que l'ATAC-seq est réalisable sur des échantillons fixés au formol et inclus en paraffine. Enfin un modèle linéaire généralisé a été entraîné pour prédire le diagnostic de MTCN, montrant une performance de classification élevée sur une cohorte de validation externe.
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