Thèse Année : 2024

Rationalising Access to Fungal Natural Products through an in silico OSMAC Approach : A Case Study with the Metabolism Modelling of Penicillium rubens.

Rationalisation de l’Accès aux Produits Naturels Fongiques par une Approche OSMAC in silico : Cas d’étude avec la modélisation du métabolisme de Penicillium rubens

Résumé

Given the pressing issue of increasing antibiotic resistance threatening public health, new biologically active molecule research is urgent. Filamentous fungi are charcterised by their ability to synthesise a wide range of natural products, driven by biosynthetic gene clusters (BGCs) that orchestrate the production of specialised metabolites. However, many products derived from these BGCs remain uncharacterised, and their chemodiversity is underexplored due to the inability to activate their full potential in laboratory settings. The OSMAC (One Strain Many Compounds) approach seeks to harness this potential through culture condition variations. Nevertheless, this method remains complex and costly due to its randomness and vast number of experiments required. Therefore, optimising these processes needs the integration of more rational and efficient strategies. Using systems biology approaches, genome-scale metabolic networks (GSMNs) provide detailed modeling of metabolic pathways, involved enzymes, and associated genes, offering a precise overview of metabolism. In this context, we propose an alternative strategiy: in silico OSMAC. By reconstructing an updated GSMN for Penicillium rubens , we studied its metabolic responses under various nutritional scenarios. This modelling enabled us to assess the influence of different carbon and nitrogen sources on growth and the production of specialised metabolites, thereby opening new prospects for optimising the production of natural products.
Face à la résistance accrue aux antibiotiques menaçant la santé publique, la prospection de nouvelles molécules biologiquement actives est pressante. Les champignons filamenteux se distinguent par leur capacité à synthétiser une large gamme de produits naturels, sous l’influence de clusters de gènes biosynthétiques (BGC) qui orchestrent la production de métabolites spécialisés. Toutefois, de nombreux produits issus de ces BGCs n’ont pas encore été caractérisés et leur chimiodiversité demeure sous-explorée en raison de l’incapacité à activer l’ensemble de leur potentiel en laboratoire. L’approche OSMAC (One Strain Many Compound) permet de solliciter ce potentiel en variant les conditions de culture. Cependant, cette méthode reste complexe et coûteuse en raison de son caractère aléatoire et du grand nombre d’expérimentations nécessaires. L’optimisation de ces processus nécessite l’intégration de stratégies plus rationnelles et efficaces. A l’aide d’approches systémiques liées à la biologie des systèmes, les réseaux métaboliques à l’échelle du génome (GSMN) offrent une modélisation détaillée des voies métaboliques, des enzymes impliquées et des gènes associés, fournissant un aperçu précis du métabolisme. Dans ce cadre, nous proposons une stratégie alternative: l’OSMAC in silico. En reconstruisant un GSMN actualisé pour Penicillium rubens, nous avons pu étudier les réponses de son métabolisme sous divers scénarios nutritionnels. Cette modélisation a permis d’évaluer l’influence de différentes sources de carbone et d’azote sur sa croissance et la production de métabolites spécialisés, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour optimiser la production de produits naturels.
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Citer

Delphine Negre. Rationalisation de l’Accès aux Produits Naturels Fongiques par une Approche OSMAC in silico : Cas d’étude avec la modélisation du métabolisme de Penicillium rubens. Sciences agricoles. Nantes Université, 2024. Français. ⟨NNT : 2024NANU4038⟩. ⟨tel-04911127⟩
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