De Novo Disruption of the Proteasome Regulatory Subunit PSMD12 Causes a Syndromic Neurodevelopmental Disorder
Sébastien Küry
(1)
,
Thomas Besnard
(1)
,
Frédéric Ebstein
(2)
,
Tahir N. Khan
(3)
,
Tomasz Gambin
(4)
,
Jessica Douglas
(5)
,
Carlos A. Bacino
(6)
,
William J Craigen
(6)
,
Stephan J. Sanders
(7)
,
Andrea Lehmann
(2)
,
Xenia Latypova
(1)
,
Kamal Khan
(3)
,
Mathilde Pacault
(1)
,
Stephanie Sacharow
(5)
,
Kimberly Glaser
(8)
,
Eric Bieth
(9)
,
Laurence Perrin-Sabourin
(10)
,
Marie-Line Jacquemont
(11)
,
Megan T. Cho
(12)
,
Elizabeth Roeder
(6)
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
(13)
,
Kristin G. Monaghan
(12)
,
Bo Yuan
(6)
,
Fan Xia
(6)
,
Sylvain Simon
(14, 15, 16)
,
Dominique Bonneau
(17, 18)
,
Philippe Parent
(19)
,
Brigitte Gilbert-Dussardier
(20)
,
Sylvie Odent
(21, 22, 23)
,
Annick Toutain
(24, 25)
,
Laurent Pasquier
(23, 22, 21)
,
Deborah Barbouth
(8)
,
Chad A. Shaw
(6)
,
Ankita Patel
(6)
,
Janice L. Smith
(6)
,
Weimin Bi
(6)
,
Sébastien Schmitt
(1)
,
Wallid Deb
(1)
,
Mathilde Nizon
(1)
,
Sandra Mercier
(1)
,
Marie Vincent
(1)
,
Caroline Rooryck
(26)
,
Valérie Malan
(27)
,
Ignacio Briceno
(28)
,
Alberto Gómez
(28)
,
Kimberly M. Nugent
(6)
,
James B. Gibson
,
Benjamin Cogné
(1)
,
James R. Lupski
(6)
,
Holly A. F. Stessman
(29)
,
Evan E. Eichler
(30)
,
Kyle Retterer
(12)
,
Yaping Yang
(6)
,
Richard Redon
(31, 16)
,
Nicholas Katsanis
(3)
,
Jill A. Rosenfeld
(6)
,
Peter-Michael Kloetzel
(2)
,
Christelle Golzio
(3)
,
Stéphane Bézieau
(15, 16)
,
Paweł Stankiewicz
(6)
,
Bertrand Isidor
(1)
1
Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
2 Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin]
3 Duke University Medical Center
4 Warsaw University of Technology [Warsaw]
5 Boston Children's Hospital
6 BCM - Baylor College of Medicine
7 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
8 University of Miami
9 Service Génétique Médicale [CHU Toulouse]
10 Hôpital Robert Debré
11 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
12 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
13 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
14 LabEX IGO Immunothérapie Grand Ouest
15 CRCINA-ÉQUIPE 3 - Anti-Tumor Immunosurveillance and Immunotherapy
16 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
17 Service de génétique [Angers]
18 BNMI - Biologie Neurovasculaire et Mitochondriale Intégrée
19 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
20 CHU de Poitiers - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
21 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
22 Service de génétique clinique [Rennes]
23 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
24 Service de génétique [Tours]
25 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
26 CHU Bordeaux
27 Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique [CHU Necker]
28 PUJ - Pontificia Universidad Javeriana
29 University of Washington [Seattle]
30 Howard Hughes Medical Institute [Seattle]
31 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
2 Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin]
3 Duke University Medical Center
4 Warsaw University of Technology [Warsaw]
5 Boston Children's Hospital
6 BCM - Baylor College of Medicine
7 UC San Francisco - University of California [San Francisco]
8 University of Miami
9 Service Génétique Médicale [CHU Toulouse]
10 Hôpital Robert Debré
11 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
12 GeneDx [Gaithersburg, MD, USA]
13 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
14 LabEX IGO Immunothérapie Grand Ouest
15 CRCINA-ÉQUIPE 3 - Anti-Tumor Immunosurveillance and Immunotherapy
16 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
17 Service de génétique [Angers]
18 BNMI - Biologie Neurovasculaire et Mitochondriale Intégrée
19 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
20 CHU de Poitiers - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
21 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
22 Service de génétique clinique [Rennes]
23 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
24 Service de génétique [Tours]
25 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
26 CHU Bordeaux
27 Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique [CHU Necker]
28 PUJ - Pontificia Universidad Javeriana
29 University of Washington [Seattle]
30 Howard Hughes Medical Institute [Seattle]
31 ITX-lab - ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291
Thomas Besnard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 171787
- IdHAL : tombesnard
- ORCID : 0000-0003-4804-5147
Annick Toutain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 825028
- ORCID : 0000-0002-5999-5300
- IdRef : 08130871X
Mathilde Nizon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781224
- ORCID : 0000-0003-2170-4210
Sandra Mercier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 174256
- IdHAL : sandra-mercier
- ORCID : 0000-0002-6627-8748
- IdRef : 119753405
James B. Gibson
- Fonction : Auteur
Benjamin Cogné
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776524
- ORCID : 0000-0002-5503-6292
Richard Redon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758188
- ORCID : 0000-0001-7751-2280
- IdRef : 069236984
Stéphane Bézieau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761695
- ORCID : 0000-0003-0095-1319
- IdRef : 098026410
Bertrand Isidor
- Fonction : Auteur correspondant
Résumé
Degradation of proteins by the ubiquitin-proteasome system (UPS) is an essential biological process in the development of eukaryotic organisms. Dysregulation of this mechanism leads to numerous human neurodegenerative or neurodevelopmental disorders. Through a multi-center collaboration, we identified six de novo genomic deletions and four de novo point mutations involving PSMD12, encoding the non-ATPase subunit PSMD12 (aka RPN5) of the 19S regulator of 26S proteasome complex, in unrelated individuals with intellectual disability, congenital malformations, ophthalmologic anomalies, feeding difficulties, deafness, and subtle dysmorphic facial features. We observed reduced PSMD12 levels and an accumulation of ubiquitinated proteins without any impairment of proteasome catalytic activity. Our PSMD12 loss-of-function zebrafish CRISPR/Cas9 model exhibited microcephaly, decreased convolution of the renal tubules, and abnormal craniofacial morphology. Our data support the biological importance of PSMD12 as a scaffolding subunit in proteasome function during development and neurogenesis in particular; they enable the definition of a neurodevelopmental disorder due to PSMD12 variants, expanding the phenotypic spectrum of UPS-dependent disorders.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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