PCSK9 genetic variants and risk of type 2 diabetes: a mendelian randomisation study - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue The Lancet. Diabetes & Endocrinology Année : 2017

PCSK9 genetic variants and risk of type 2 diabetes: a mendelian randomisation study

Amand F. Schmidt , Daniel I. Swerdlow , Michael V. Holmes , Riyaz S. Patel , Zammy Fairhurst-Hunter , Donald M. Lyall , Fernando Pires Hartwig , Bernardo Lessa Horta , Elina Hyppönen (1, 2) , Christine Power , Max Moldovan , Erik Van Iperen , G. Kees Hovingh , Ilja Demuth (3) , Kristina Norman (4) , Elisabeth Steinhagen-Thiessen (3) , Juri Demuth , Lars Bertram (5) , Tian Liu (6) , Stefan Coassin , Johann Willeit , Stefan Kiechl , Karin Willeit , Dan Mason , John Wright , Richard Morris , Goya Wanamethee , Peter Whincup (7) , Yoav Ben-Shlomo (8) , Stela Mclachlan , Jackie F. Price , Mika Kivimaki (9, 10) , Catherine Welch , Adelaida Sanchez-Galvez , Pedro Marques-Vidal (11) , Andrew Nicolaides (12, 13) , Andrie G. Panayiotou , N. Charlotte Onland-Moret (14) , Yvonne T. van Der Schouw (14) , Giuseppe Matullo (15, 16) , Giovanni Fiorito , Simonetta Guarrera , Carlotta Sacerdote (17, 18) , Nicholas J. Wareham (19) , Claudia Langenberg , Robert Scott , Jian'An Luan (20) , Martin Bobak (10) , Sofia Malyutina (21, 22) , Andrzej Pająk , Ruzena Kubinova (23) , Abdonas Tamosiunas , Hynek Pikhart (10) , Lise Lotte Nystrup Husemoen , Niels Grarup (24) , Oluf Pedersen (24, 25) , Torben Hansen , Allan Linneberg (26, 27, 28) , Kenneth Starup Simonsen , Jackie Cooper (29) , Steve E. Humphries (30) , Murray Brilliant , Terrie Kitchner , Hakon Hakonarson (31, 32) , David S. Carrell , Catherine A. Mccarty , H. Lester Kirchner , Eric B. Larson , David R. Crosslin , Mariza De Andrade , Dan M. Roden , Joshua C. Denny , Cara Carty , Stephen Hancock , John Attia , Elizabeth Holliday , Martin O'Donnell , Salim Yusuf (33) , Michael Chong (34) , Guillaume Pare , Pim van Der Harst , M. Abdullah Said , Ruben N. Eppinga , Niek Verweij , Harold Snieder (35, 36) , Lifelines Cohort Study Group , Tim Christen , Dennis O. Mook-Kanamori , Stefan Gustafsson (37) , Lars Lind (38) , Erik Ingelsson (38) , Raha Pazoki , Oscar Franco , Albert Hofman (39) , Andre Uitterlinden (40) , Abbas Dehghan , Alexander Teumer (39) , Sebastian Baumeister (41) , Marcus Dörr , Markus M. Lerch , Uwe Völker (42) , Henry Völzke (43, 39) , Joey Ward , Jill P. Pell , Daniel J. Smith , Tom Meade , Anke H. Maitland-van Der Zee , Ekaterina V. Baranova , Robin Young (44, 45) , Ian Ford (46, 39) , Archie Campbell , Sandosh Padmanabhan (47) , Michiel L. Bots (14) , Diederick E. Grobbee (48) , Philippe Froguel (49) , Dorothée Thuillier , Beverley Balkau (50) , Amélie Bonnefond (51) , Bertrand Cariou (52) , Melissa Smart , Yanchun Bao , Meena Kumari (10) , Anubha Mahajan (53) , Paul M. Ridker , Daniel I. Chasman , Alex P. Reiner , Leslie A. Lange , Marylyn D. Ritchie , Folkert W. Asselbergs , Juan-Pablo Casas , Brendan J. Keating , David Preiss , Aroon D. Hingorani , Ucleb Consortium , Naveed Sattar (54)
1 Centre for Paediatric Epidemiology and Biostatistics
2 MRC Centre for Epidemiology of Child Health
3 Charité - UniversitätsMedizin = Charité - University Hospital [Berlin]
4 Dept. of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology
5 Neuroepidemiology of Ageing Research Unit
6 ISM - Institut des Sciences Moléculaires
7 Division of Community Health Sciences
8 Department of Social Medicine
9 FIOH - Finnish Institute of Occupational Health of Helsinki
10 Department of Epidemiology and Public Health
11 Institute of Social and Preventive Medicine
12 Computer Science Department
13 Cyprus Institute of Neurology and Genetics
14 University Medical Center [Utrecht]
15 Department of Genetics, Biology and Biochemistry
16 Institute for Scientific Interchange Foundation
17 CPO Piemonte - Centro di Riferimento per l'Epidemiologia e la Prevenzione Oncologica in Piemonte = Center for Cancer Prevention-Piemonte
18 Unità di epidemiologia dei tumori
19 Medical Research Council Epidemiology Unit
20 Serono Genetics Institute S.A.[Evry]
21 Institute of Internal and Preventive Medicine Sibe rian Branch
22 Institute of Internal Medicine
23 Centre for Environmental Health
24 CBMR - Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research
25 Faculty of Health and Medical Sciences
26 UCPH - University of Copenhagen = Københavns Universitet
27 RCPH - Research Centre for Prevention and Health
28 Rigshospitalet [Copenhagen]
29 BHF Laboratories, Rayne building
30 Department of Medicine
31 The Center for Applied Genomics
32 Department of Pediatrics
33 Population Health Research Institute
34 IPCMS - Institut de Physique et Chimie des Matériaux de Strasbourg
35 University of Groningen [Groningen]
36 Department of Pediatrics
37 Limnology
38 Uppsala Universitet [Uppsala]
39 Metacohorts Consortium
40 Erasmus MC - Erasmus University Medical Center [Rotterdam]
41 King‘s College London
42 Interfaculty Institute for Genetics and Functional Genomics
43 Institute for Community Medicine
44 Department of Oncology and Metabolism [Sheffield, UK]
45 Sarcoma Research Unit - European Associated Laboratory [Sheffield, UK]
46 Robertson Centre for Biostatistics, University of Glasgow
47 Faculty of Medicine
48 Julius Center for Health Sciences and Primary Care
49 GMM - Génétique des maladies multifactorielles
50 INSERM UMRS 1178
51 IRB - Institut de recherche en biothérapie
52 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
53 Department of Physics
54 Department of Pathological Biochemistry
Amand F. Schmidt
  • Fonction : Auteur
Daniel I. Swerdlow
  • Fonction : Auteur
Michael V. Holmes
  • Fonction : Auteur
Riyaz S. Patel
  • Fonction : Auteur
Zammy Fairhurst-Hunter
  • Fonction : Auteur
Donald M. Lyall
  • Fonction : Auteur
Fernando Pires Hartwig
  • Fonction : Auteur
Bernardo Lessa Horta
  • Fonction : Auteur
Christine Power
  • Fonction : Auteur
Max Moldovan
  • Fonction : Auteur
Erik Van Iperen
  • Fonction : Auteur
G. Kees Hovingh
  • Fonction : Auteur
Juri Demuth
  • Fonction : Auteur
Stefan Coassin
  • Fonction : Auteur
Johann Willeit
  • Fonction : Auteur
Stefan Kiechl
  • Fonction : Auteur
Karin Willeit
  • Fonction : Auteur
Dan Mason
  • Fonction : Auteur
John Wright
  • Fonction : Auteur
Richard Morris
  • Fonction : Auteur
Goya Wanamethee
  • Fonction : Auteur
Stela Mclachlan
  • Fonction : Auteur
Jackie F. Price
  • Fonction : Auteur
Catherine Welch
  • Fonction : Auteur
Adelaida Sanchez-Galvez
  • Fonction : Auteur
Andrie G. Panayiotou
  • Fonction : Auteur
Giovanni Fiorito
  • Fonction : Auteur
Simonetta Guarrera
  • Fonction : Auteur
Claudia Langenberg
  • Fonction : Auteur
Robert Scott
  • Fonction : Auteur
Andrzej Pająk
  • Fonction : Auteur
Abdonas Tamosiunas
  • Fonction : Auteur
Lise Lotte Nystrup Husemoen
  • Fonction : Auteur
Torben Hansen
Kenneth Starup Simonsen
  • Fonction : Auteur
Murray Brilliant
  • Fonction : Auteur
Terrie Kitchner
  • Fonction : Auteur
David S. Carrell
  • Fonction : Auteur
Catherine A. Mccarty
  • Fonction : Auteur
H. Lester Kirchner
  • Fonction : Auteur
Eric B. Larson
  • Fonction : Auteur
David R. Crosslin
  • Fonction : Auteur
Mariza De Andrade
  • Fonction : Auteur
Dan M. Roden
  • Fonction : Auteur
Joshua C. Denny
  • Fonction : Auteur
Cara Carty
  • Fonction : Auteur
Stephen Hancock
  • Fonction : Auteur
John Attia
  • Fonction : Auteur
Elizabeth Holliday
  • Fonction : Auteur
Martin O'Donnell
  • Fonction : Auteur
Guillaume Pare
  • Fonction : Auteur
Pim van Der Harst
  • Fonction : Auteur
M. Abdullah Said
  • Fonction : Auteur
Ruben N. Eppinga
  • Fonction : Auteur
Niek Verweij
  • Fonction : Auteur
Lifelines Cohort Study Group
  • Fonction : Auteur
Tim Christen
  • Fonction : Auteur
Dennis O. Mook-Kanamori
  • Fonction : Auteur
Stefan Gustafsson
  • Fonction : Auteur
Lars Lind
Raha Pazoki
  • Fonction : Auteur
Oscar Franco
  • Fonction : Auteur
Abbas Dehghan
  • Fonction : Auteur
Marcus Dörr
  • Fonction : Auteur
Markus M. Lerch
  • Fonction : Auteur
Joey Ward
  • Fonction : Auteur
Jill P. Pell
  • Fonction : Auteur
Daniel J. Smith
  • Fonction : Auteur
Tom Meade
  • Fonction : Auteur
Anke H. Maitland-van Der Zee
  • Fonction : Auteur
Ekaterina V. Baranova
  • Fonction : Auteur
Archie Campbell
  • Fonction : Auteur
Dorothée Thuillier
  • Fonction : Auteur
Beverley Balkau
  • Fonction : Auteur
Melissa Smart
  • Fonction : Auteur
Yanchun Bao
  • Fonction : Auteur
Paul M. Ridker
  • Fonction : Auteur
Daniel I. Chasman
  • Fonction : Auteur
Alex P. Reiner
  • Fonction : Auteur
Leslie A. Lange
  • Fonction : Auteur
Marylyn D. Ritchie
  • Fonction : Auteur
Folkert W. Asselbergs
  • Fonction : Auteur
Juan-Pablo Casas
  • Fonction : Auteur
Brendan J. Keating
  • Fonction : Auteur
David Preiss
  • Fonction : Auteur
Aroon D. Hingorani
  • Fonction : Auteur
Ucleb Consortium
  • Fonction : Auteur
Naveed Sattar

Résumé

BACKGROUND: Statin treatment and variants in the gene encoding HMG-CoA reductase are associated with reductions in both the concentration of LDL cholesterol and the risk of coronary heart disease, but also with modest hyperglycaemia, increased bodyweight, and modestly increased risk of type 2 diabetes, which in no way offsets their substantial benefits. We sought to investigate the associations of LDL cholesterol-lowering PCSK9 variants with type 2 diabetes and related biomarkers to gauge the likely effects of PCSK9 inhibitors on diabetes risk. METHODS: In this mendelian randomisation study, we used data from cohort studies, randomised controlled trials, case control studies, and genetic consortia to estimate associations of PCSK9 genetic variants with LDL cholesterol, fasting blood glucose, HbA1c, fasting insulin, bodyweight, waist-to-hip ratio, BMI, and risk of type 2 diabetes, using a standardised analysis plan, meta-analyses, and weighted gene-centric scores. FINDINGS: Data were available for more than 550 000 individuals and 51 623 cases of type 2 diabetes. Combined analyses of four independent PCSK9 variants (rs11583680, rs11591147, rs2479409, and rs11206510) scaled to 1 mmol/L lower LDL cholesterol showed associations with increased fasting glucose (0·09 mmol/L, 95% CI 0·02 to 0·15), bodyweight (1·03 kg, 0·24 to 1·82), waist-to-hip ratio (0·006, 0·003 to 0·010), and an odds ratio for type diabetes of 1·29 (1·11 to 1·50). Based on the collected data, we did not identify associations with HbA1c (0·03%, -0·01 to 0·08), fasting insulin (0·00%, -0·06 to 0·07), and BMI (0·11 kg/m(2), -0·09 to 0·30). INTERPRETATION: PCSK9 variants associated with lower LDL cholesterol were also associated with circulating higher fasting glucose concentration, bodyweight, and waist-to-hip ratio, and an increased risk of type 2 diabetes. In trials of PCSK9 inhibitor drugs, investigators should carefully assess these safety outcomes and quantify the risks and benefits of PCSK9 inhibitor treatment, as was previously done for statins. FUNDING: British Heart Foundation, and University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH) National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

Dates et versions

hal-01833114 , version 1 (09-07-2018)

Identifiants

Citer

Amand F. Schmidt, Daniel I. Swerdlow, Michael V. Holmes, Riyaz S. Patel, Zammy Fairhurst-Hunter, et al.. PCSK9 genetic variants and risk of type 2 diabetes: a mendelian randomisation study. The Lancet. Diabetes & Endocrinology , 2017, Equipe IV, 5 (2), pp.97--105. ⟨10.1016/S2213-8587(16)30396-5⟩. ⟨hal-01833114⟩
257 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More