Combining Homologous Recombination and Phosphopeptide-binding Data to Predict the Impact of BRCA1 BRCT Variants on Cancer Risk - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Molecular Cancer Research Année : 2019

Combining Homologous Recombination and Phosphopeptide-binding Data to Predict the Impact of BRCA1 BRCT Variants on Cancer Risk

Eric Jacquet
Patrick Julien
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Philippe Lafitte
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Catherine Nogues
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Etienne Rouleau
Rosette Lidereau
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Sandrine M. Caputo
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Francoise Bonnet
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Natalie Jones
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Virginie Bubien
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Michel Longy
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Nicolas Sevenet
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Sophie Krieger
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Laurent Casters
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Dominique Vaur
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Nancy Uhrhammer
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Yves Jean Bignon
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Sarab Lizard
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Aurelie Dumont
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Francoise Revillion
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Melanie Leone
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Nadia Boutry-Kryza
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Olga Sinilnikova
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Audrey Remenieras
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Violaine Bourdon
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Tetsuro Noguchi
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Hagay Sobol
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Pierre-Olivier Harmand
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Paul Vilquin
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Pascal Pujol
Philippe Jonveaux
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Myriam Bronner
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Joanna Sokolowska
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Capucine Delnatte
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Virginie Guibert
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Celine Garrec
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Stephan Bezieau
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Florent Soubrier
Erell Guillerm
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Florence Coulet
Cedrick Lefol
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Virginie Caux-Moncoutier
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Lisa Golmard
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Claude Houdayer
Dominique Stoppa-Lyonnet
Chantal Delvincoun
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Olivia Beaudoux
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Daniele Muller
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Christine Toulas
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Marine Guillaud-Bataille
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Brigitte Bressac-de Paillerets
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Résumé

BRCA1 mutations have been identified that increase the risk of developing hereditary breast and ovarian cancers. Genetic screening is now offered to patients with a family history of cancer, to adapt their treatment and the management of their relatives. However, a large number of BRCA1 variants of uncertain significance (VUS) are detected. To better understand the significance of these variants, a high-throughput structural and functional analysis was performed on a large set of BRCA1 VUS. Information on both cellular localization and homology-directed DNA repair (HR) capacity was obtained for 78 BRCT missense variants in the UMD-BRCA1 database and measurement of the structural stability and phosphopeptide-binding capacities was performed for 42 mutated BRCT domains. This extensive and systematic analysis revealed that most characterized causal variants affect BRCT-domain solubility in bacteria and all impair BRCA1 HR activity in cells. Furthermore, binding to a set of 5 different phosphopeptides was tested: all causal variants showed phosphopeptide-binding defects and no neutral variant showed such defects. A classification is presented on the basis of mutated BRCT domain solubility, phosphopeptide-binding properties, and VUS HR capacity. These data suggest that HR-defective variants, which present, in addition, BRCT domains either insoluble in bacteria or defective for phosphopeptide binding, lead to an increased cancer risk. Furthermore, the data suggest that variants with a WT HR activity and whose BRCT domains bind with a WT affinity to the 5 phosphopeptides are neutral. The case of variants with WT HR activity and defective phosphopeptide binding should be further characterized, as this last functional defect might be sufficient per se to lead to tumorigenesis. Implications: The analysis of the current study on BRCA1 structural and functional defects on cancer risk and classification presented may improve clinical interpretation and therapeutic selection.

Dates et versions

hal-02173633 , version 1 (04-07-2019)

Identifiants

Citer

Ambre Petitalot, Elodie Dardillac, Eric Jacquet, Naima Nhiri, Josee Guirouilh-Barbat, et al.. Combining Homologous Recombination and Phosphopeptide-binding Data to Predict the Impact of BRCA1 BRCT Variants on Cancer Risk. Molecular Cancer Research, 2019, 17 (1), pp.54--69. ⟨10.1158/1541-7786.MCR-17-0357⟩. ⟨hal-02173633⟩
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