A Recurrent Activating Missense Mutation in Waldenstrom Macroglobulinemia Affects the DNA Binding of the ETS Transcription Factor SPI1 and Enhances Proliferation
Damien Roos-Weil
(1)
,
Camille Decaudin
(1)
,
Marine Armand
(1)
,
Veronique Della-Valle
(1)
,
Mboyba K. Diop
(1)
,
Hussein Ghamlouch
(1)
,
Virginie Ropars
(2, 3, 4)
,
Cecile Herate
(5, 1)
,
Diane Lara
(6, 1)
,
Eric Durot
(1)
,
Rima Haddad
,
Elena Mylonas
(1)
,
Frederik Damm
(7)
,
Francoise Pflumio
(8)
,
Bilyana Stoilova
(9)
,
Marlen Metzner
,
Olivier Elemento
(10)
,
Philippe Dessen
(1, 11, 12)
,
Valerie Camara-Clayette
(13)
,
Cosset François-Loïc
(14)
,
Els Verhoeyen
(15)
,
Veronique Leblond
(16, 16, 17)
,
Vincent Ribrag
(18)
,
Pascale Cornillet-Lefebvre
(19)
,
Philippe Rameau
(20)
,
Nabih Azars
,
Frederic Charlottes
,
Pierre More
,
Jean-Baptiste Charbonnier
(2, 3, 4)
,
Paresh Vyas
(9)
,
Thomas Mercher
(11, 1, 21, 22)
,
Said Aoufouchi
(23, 1)
,
Nathalie Droin
(1)
,
Christet Guillouf
(1)
,
Florence Nguyen-Khac
(16, 16, 17, 24)
,
Olivier A. Bernard
(1, 11)
1
U1170 Inserm -
Hématopoïèse normale et pathologique
2 INTGEN - Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
3 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
4 B3S - Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale
5 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
6 UPD5 Médecine - Université Paris Descartes - Faculté de Médecine
7 MHH - Department of Haematology, Haemostasis, Oncology and Stem Cell Transplantation
8 CEA/DSV - CEA Direction des Sciences du Vivant
9 The Weatherall Institute of Molecular Medicine
10 Weill Medical College of Cornell University [New York]
11 IGR - Institut Gustave Roussy
12 Plateforme de Bioinformatique [Gustave Roussy]
13 Labo RT - Laboratoire de recherche translationnelle
14 EVIR - Virus enveloppés, vecteurs et immunothérapie – Enveloped viruses, Vectors and Immuno-therapy
15 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
16 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
17 SU - Sorbonne Université
18 Département d'hématologie [Gustave Roussy]
19 Laboratoire d'hématologie
20 PFIC - Plateforme imagerie et cytométrie
21 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
22 Brigham and Women's Hospital [Boston]
23 UMR 8200 - Stabilité Génétique et Oncogenèse
24 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
2 INTGEN - Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
3 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
4 B3S - Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale
5 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
6 UPD5 Médecine - Université Paris Descartes - Faculté de Médecine
7 MHH - Department of Haematology, Haemostasis, Oncology and Stem Cell Transplantation
8 CEA/DSV - CEA Direction des Sciences du Vivant
9 The Weatherall Institute of Molecular Medicine
10 Weill Medical College of Cornell University [New York]
11 IGR - Institut Gustave Roussy
12 Plateforme de Bioinformatique [Gustave Roussy]
13 Labo RT - Laboratoire de recherche translationnelle
14 EVIR - Virus enveloppés, vecteurs et immunothérapie – Enveloped viruses, Vectors and Immuno-therapy
15 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
16 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
17 SU - Sorbonne Université
18 Département d'hématologie [Gustave Roussy]
19 Laboratoire d'hématologie
20 PFIC - Plateforme imagerie et cytométrie
21 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
22 Brigham and Women's Hospital [Boston]
23 UMR 8200 - Stabilité Génétique et Oncogenèse
24 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
Damien Roos-Weil
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791867
- ORCID : 0000-0002-7767-755X
- IdRef : 233502831
Hussein Ghamlouch
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770604
- ORCID : 0000-0002-2932-1081
Virginie Ropars
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758152
- ORCID : 0000-0002-3372-6030
- IdRef : 135499933
Rima Haddad
- Fonction : Auteur
Marlen Metzner
- Fonction : Auteur
Philippe Dessen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756813
- ORCID : 0000-0002-4799-5071
Cosset François-Loïc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 746240
- IdHAL : francois-loic-cosset
- ORCID : 0000-0001-8842-3726
- IdRef : 11115104X
Nabih Azars
- Fonction : Auteur
Frederic Charlottes
- Fonction : Auteur
Pierre More
- Fonction : Auteur
Jean-Baptiste Charbonnier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758656
- ORCID : 0000-0002-5219-1983
- IdRef : 150171560
Nathalie Droin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770388
- IdHAL : nathalie-droin-44106
- ORCID : 0000-0002-6099-5324
- IdRef : 176330593
Christet Guillouf
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741361
- IdHAL : christel-guillouf
- ORCID : 0000-0001-7013-3149
Résumé
The ETS-domain transcription factors divide into subfamilies based on protein sim- ilarities, DNA-binding sequences, and interaction with cofactors. They are regulated by extracellular clues and contribute to cellular processes, including proliferation and transformation. ETS genes are targeted through genomic rearrangements in oncogenesis. The PU.1/SPI1 gene is inactivated by point mutations in human myeloid malignancies. We identified a recurrent somatic mutation (Q226E) in PU.1/SPI1 in Waldenstrom macroglobulinemia, a B-cell lymphoproliferative disorder. It affects the DNA-binding affinity of the protein and allows the mutant protein to more frequently bind and activate promoter regions with respect to wild-type protein. Mutant SPI1 binding at promoters activates gene sets typically promoted by other ETS factors, resulting in enhanced proliferation and decreased terminal B-cell differentiation in model cell lines and primary samples. In summary, we describe oncogenic subversion of transcription factor function through subtle alteration of DNA binding leading to cellular proliferation and differentiation arrest. SIGNIFICANCE: The demonstration that a somatic point mutation tips the balance of genome-binding pattern provides a mechanistic paradigm for how missense mutations in transcription factor genes may be oncogenic in human tumors.