Mechanism of stimulation of DNA binding of the transcription factors by human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1, APE1 - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue DNA Repair Année : 2019

Mechanism of stimulation of DNA binding of the transcription factors by human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1, APE1

Mécanisme de stimulation de la liaison à l'ADN des facteurs de transcription par l'endonucléase apurinique/apyrimidinique humaine 1, APE1

Milena Bazlekowa-Karaban
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Sabira Taipakova
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Dominika Zembrzuska
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Anton Endutkin
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Alexander Ishchenko
Barbara Tudek
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  • PersonId : 846995
Murat Saparbaev

Résumé

Aerobic respiration generates reactive oxygen species (ROS), which can damage nucleic acids, proteins and lipids. A number of transcription factors (TFs) contain redox-sensitive cysteine residues at their DNA-binding sites, hence ROS-induced thiol oxidation strongly inhibits their recognition of the cognate DNA sequences. Major human apurinic/apyrimidinic (AP) endonuclease 1 (APE1/APEX1/HAP-1), referred also as a redox factor 1 (Ref-1), stimulates the DNA binding activities of the oxidized TFs such as AP-1 and NF-κB. Also, APE1 participates in the base excision repair (BER) and nucleotide incision repair (NIR) pathways to remove oxidative DNA base damage. At present, the molecular mechanism underlying the TF-stimulating/redox function of APE1 and its biological role remains disputed. Here, we provide evidence that, instead of direct cysteine reduction in TFs by APE1, APE1-catalyzed NIR and TF-stimulating activities may be based on transient cooperative binding of APE1 to DNA and induction of conformational changes in the helix. The structure of DNA duplex strongly influences NIR and TF-stimulating activities. Homologous plant AP endonucleases lacking conserved cysteine residues stimulate DNA binding of the p50 subunit of NF-κB. APE1 acts synergistically with low-molecular-weight reducing agents on TFs. Finally, APE1 stimulates DNA binding of the redox-insensitive p50-C62S mutant protein. Electron microscopy imaging of APE1 complexes with DNA revealed preferential polymerization of APE1 on the gapped and intrinsically curved DNA duplexes. Molecular modeling offers a structural explanation how full-length APE1 can oligomerize on DNA. In conclusion, we propose that DNA-directed APE1 oligomerization can be regarded as a substitute for diffusion of APE1 along the DNA contour to probe for anisotropic flexibility. APE1 oligomers exacerbate pre-existing distortions in DNA and enable both NIR activity and DNA binding by TFs regardless of their oxidation state.
La respiration aérobie génère des espèces réactives de l'oxygène (ERO), qui peuvent endommager les acides nucléiques, les protéines et les lipides. Un certain nombre de facteurs de transcription (TF) contiennent des résidus de cystéine sensibles à l'oxydoréduction sur leurs sites de liaison à l'ADN, c'est pourquoi l'oxydation des thiols induite par les ROS inhibe fortement leur reconnaissance des séquences d'ADN apparentées. L'endonucléase 1 apurinique /apyrimidinique (AP) humaine majeure (APE1/APEX1/HAP-1), également appelée facteur redox 1 (Ref-1), stimule les activités de liaison à l'ADN des TF oxydés tels que AP-1 et NF-κB. De plus, l'APE1 participe aux voies de réparation par excision des bases (BER) et de réparation par incision des nucléotides (NIR) pour éliminer les dommages oxydatifs des bases de l'ADN. À l'heure actuelle, le mécanisme moléculaire qui sous-tend la fonction de stimulation des TF/redox de l'APE1 et son rôle biologique restent contestés. Ici, nous apportons la preuve qu'au lieu d'une réduction directe de la cystéine dans les TF par l'APE1, les activités NIR et de stimulation des TF catalysées par l'APE1 peuvent être basées sur une liaison coopérative transitoire de l'APE1 à l'ADN et l'induction de changements conformationnels dans l'hélice. La structure du duplex de l'ADN influence fortement les activités de stimulation de la RNI et de la TF. Les endonucléases AP des plantes homologues dépourvues de résidus de cystéine conservés stimulent la liaison de l'ADN de la sous-unité p50 de NF-κB. L'APE1 agit en synergie avec des agents réducteurs de faible poids moléculaire sur les TF. Enfin, APE1 stimule la liaison de l'ADN de la protéine mutante p50-C62S insensible à l'oxydoréduction. L'imagerie au microscope électronique des complexes APE1 avec l'ADN a révélé une polymérisation préférentielle de l'APE1 sur les duplex d'ADN à espacement et à courbure intrinsèque. La modélisation moléculaire offre une explication structurelle de la façon dont l'APE1 peut s'oligomériser sur l'ADN. En conclusion, nous proposons que l'oligomérisation de l'APE1 dirigée par l'ADN peut être considérée comme un substitut à la diffusion de l'APE1 le long du contour de l'ADN pour sonder la flexibilité anisotrope. Les oligomères de l'APE1 exacerbent les distorsions préexistantes de l'ADN et permettent à la fois une activité NIR et une liaison de l'ADN par les TF, quel que soit leur état d'oxydation. Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)
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Dates et versions

hal-02322130 , version 1 (21-12-2020)

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Citer

Milena Bazlekowa-Karaban, Paulina Prorok, Sonia Baconnais, Sabira Taipakova, Zhiger Akishev, et al.. Mechanism of stimulation of DNA binding of the transcription factors by human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1, APE1. DNA Repair, 2019, 82, pp.102698. ⟨10.1016/j.dnarep.2019.102698⟩. ⟨hal-02322130⟩
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