Combining epigenetic drugs with other therapies for solid tumours — past lessons and future promise - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Reviews Clinical Oncology Année : 2019

Combining epigenetic drugs with other therapies for solid tumours — past lessons and future promise

Combinaison de médicaments épigénétiques avec d'autres thérapies pour les tumeurs solides - leçons du passé et promesses d'avenir

Résumé

Epigenetic dysregulation has long been recognized as a key factor contributing to tumorigenesis and tumour maintenance that can influence all of the recognized hallmarks of cancer. Despite regulatory approvals for the treatment of certain haematological malignancies, the efficacy of the first generation of epigenetic drugs (epi-drugs) in patients with solid tumours has been disappointing; however, successes have now been achieved in selected solid tumour subtypes, thanks to the development of novel compounds and a better understanding of cancer biology that have enabled precision medicine approaches. Several lines of evidence support that, beyond their potential as monotherapies, epigenetic drugs could have important roles in synergy with other anticancer therapies or in reversing acquired therapy resistance. Herein, we review the mechanisms by which epi-drugs can modulate the sensitivity of cancer cells to other forms of anticancer therapy, including chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, molecularly targeted therapy and immunotherapy. We provide a critical appraisal of the preclinical rationale, completed clinical studies and ongoing clinical trials relating to combination therapies incorporating epi-drugs. Finally, we propose and discuss rational clinical trial designs and drug development strategies, considering key factors including patient selection, tumour biomarker evaluation, drug scheduling and response assessment and study end points, with the aim of optimizing the development of such combinations.
La dysrégulation épigénétique est depuis longtemps reconnue comme un facteur clé contribuant à la tumorigénèse et à la maintenance des tumeurs qui peut influencer toutes les caractéristiques reconnues du cancer. Malgré les approbations réglementaires pour le traitement de certaines malignités hématologiques, l'efficacité de la première génération de médicaments épigénétiques (épi-drugs) chez les patients atteints de tumeurs solides a été décevante ; cependant, des succès ont maintenant été obtenus dans certains sous-types de tumeurs solides, grâce au développement de nouveaux composés et à une meilleure compréhension de la biologie du cancer qui ont permis des approches médicales de précision. Plusieurs sources de preuves soutiennent que, au-delà de leur potentiel en tant que monothérapies, les médicaments épigénétiques pourraient jouer un rôle important en synergie avec d'autres thérapies anticancéreuses ou pour inverser la résistance acquise à la thérapie. Nous passons ici en revue les mécanismes par lesquels les médicaments épigénétiques peuvent moduler la sensibilité des cellules cancéreuses à d'autres formes de thérapie anticancéreuse, notamment la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie moléculaire ciblée et l'immunothérapie. Nous fournissons une évaluation critique du raisonnement préclinique, des études cliniques achevées et des essais cliniques en cours concernant les thérapies combinées incorporant des médicaments d'épinéphrine. Enfin, nous proposons et discutons des plans d'essais cliniques rationnels et des stratégies de développement de médicaments, en tenant compte de facteurs clés tels que la sélection des patients, l'évaluation des biomarqueurs tumoraux, la programmation des médicaments et l'évaluation de la réponse et les résultats des études, dans le but d'optimiser le développement de ces combinaisons.
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Daphné Morel, Daniel Jeffery, Sandrine Aspeslagh, Geneviève Almouzni, Sophie Postel-Vinay. Combining epigenetic drugs with other therapies for solid tumours — past lessons and future promise. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 17 (2), pp.91-107. ⟨10.1038/s41571-019-0267-4⟩. ⟨hal-02371032⟩
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