New insights into the clinical and molecular spectrum of the novel CYFIP2-related neurodevelopmental disorder and impairment of the WRC-mediated actin dynamics - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2020

New insights into the clinical and molecular spectrum of the novel CYFIP2-related neurodevelopmental disorder and impairment of the WRC-mediated actin dynamics

Anaïs Begemann
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Heinrich Sticht
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Amber Begtrup
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Antonio Vitobello
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Siddharth Banka
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Bader Alhaddad
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Reza Asadollahi
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Jessica Becker
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Tatjana Bierhals
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Kathleen Brown
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Theresa Brunet
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Maryline Carneiro
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Kirsten Cremer
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Robert Day
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Dave Dyment
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Hartmut Engels
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Rachel Fisher
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Elaine Goh
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M. Hajianpour
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Lucia Ribeiro Machado Haertel
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Nadine Hauer
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Maja Hempel
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Theresia Herget
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Jessika Johannsen
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Cornelia Kraus
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John Henry Mcdermott
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Kirsty Mcwalter
Katrin Õunap
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Bernt Popp
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Tiia Reimand
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Korbinian Riedhammer
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Martina Russo
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Lynette Sadleir
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Margarita Saenz
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Manuel Schiff
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Elisabeth Schuler
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Steffen Syrbe
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Amelie Theresa van Der Ven
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Marjolaine Willems
Christiane Zweier
Katharina Steindl
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Markus Zweier
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Anita Rauch
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Résumé

Purpose: A few de novo missense variants in the cytoplasmic FMRP-interacting protein 2 (CYFIP2) gene have recently been described as a novel cause of severe intellectual disability, seizures, and hypotonia in 18 individuals, with p.Arg87 substitutions in the majority.Methods: We assembled data from 19 newly identified and all 18 previously published individuals with CYFIP2 variants. By structural modeling and investigation of WAVE-regulatory complex (WRC)-mediated actin polymerization in six patient fibroblast lines we assessed the impact of CYFIP2 variants on the WRC.Results: Sixteen of 19 individuals harbor two previously described and 11 novel (likely) disease-associated missense variants. We report p.Asp724 as second mutational hotspot (4/19 cases). Genotype–phenotype correlation confirms a consistently severe phenotype in p.Arg87 patients but a more variable phenotype in p.Asp724 and other substitutions. Three individuals with milder phenotypes carry putative loss-of-function variants, which remain of unclear pathogenicity. Structural modeling predicted missense variants to disturb interactions within the WRC or impair CYFIP2 stability. Consistent with its role in WRC-mediated actin polymerization we substantiate aberrant regulation of the actin cytoskeleton in patient fibroblasts.Conclusion: Our study expands the clinical and molecular spectrum of CYFIP2-related neurodevelopmental disorder and provides evidence for aberrant WRC-mediated actin dynamics as contributing cellular pathomechanism.
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2020 Begemann et al., New Insights.pdf (105.25 Mo) Télécharger le fichier
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Dates et versions

hal-03029836 , version 1 (28-07-2021)

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Citer

Anaïs Begemann, Heinrich Sticht, Amber Begtrup, Antonio Vitobello, Laurence Faivre, et al.. New insights into the clinical and molecular spectrum of the novel CYFIP2-related neurodevelopmental disorder and impairment of the WRC-mediated actin dynamics. Genetics in Medicine, In press, 23, pp.543-554. ⟨10.1038/s41436-020-01011-x⟩. ⟨hal-03029836⟩
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