Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue American Journal of Human Genetics Année : 2021

Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction

Joery den Hoed (1) , Elke de Boer , Norine Voisin , Alexander J.M. Dingemans , Nicolas Guex (2) , Laurens Wiel , Christoffer Nellaker , Shivarajan Amudhavalli (3) , Siddharth Banka (4) , Frederique Bena , Bruria Ben-Zeev , Vincent Bonagura , Ange-Line Bruel (5, 6) , Theresa Brunet , Han Brunner , Hui Chew , Jacqueline Chrast , Loreta Cimbalistienė , Hilary Coon , Emmanuèlle Délot , Florence Démurger , Anne-Sophie Denommé-Pichon (6, 5) , Christel Depienne , Dian Donnai , David Dyment , Orly Elpeleg , Laurence Faivre (6, 5) , Christian Gilissen , Leslie Granger , Benjamin Haber , Yasuo Hachiya , Yasmin Hamzavi Abedi , Jennifer Hanebeck , Jayne Hehir-Kwa , Brooke Horist , Toshiyuki Itai , Adam Jackson , Rosalyn Jewell , Kelly Jones , Shelagh Joss , Hirofumi Kashii , Mitsuhiro Kato , Anja Kattentidt-Mouravieva , Fernando Kok , Urania Kotzaeridou , Vidya Krishnamurthy , Vaidutis Kučinskas , Alma Kuechler , Alinoë Lavillaureix (7, 8, 9) , Pengfei Liu , Linda Manwaring , Naomichi Matsumoto , Benoît Mazel , Kirsty Mcwalter , Vardiella Meiner , Mohamad Mikati , Satoko Miyatake , Takeshi Mizuguchi , Lip Moey , Shehla Mohammed , Hagar Mor-Shaked , Hayley Mountford , Ruth Newbury-Ecob , Sylvie Odent (7, 8, 9) , Laura Orec , Matthew Osmond , Timothy Palculict , Michael Parker , Andrea Petersen , Rolph Pfundt , Eglė Preikšaitienė , Kelly Radtke , Emmanuelle Ranza , Jill Rosenfeld , Teresa Santiago-Sim , Caitlin Schwager , Margje Sinnema , Lot Snijders Blok , Rebecca Spillmann , Alexander P.A. Stegmann , Isabelle Thiffault , Linh Tran , Adi Vaknin-Dembinsky , Juliana Vedovato-Dos-Santos , Samantha Schrier Vergano , Eric Vilain , Antonio Vitobello , Matias Wagner , Androu Waheeb , Marcia Willing , Britton Zuccarelli , Usha Kini , Dianne Newbury , Tjitske Kleefstra , Alexandre Reymond , Simon Fisher (1, 10) , Lisenka E.L.M. Vissers (10)
Elke de Boer
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Norine Voisin
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Alexander J.M. Dingemans
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Laurens Wiel
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Christoffer Nellaker
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Frederique Bena
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Bruria Ben-Zeev
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Vincent Bonagura
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Theresa Brunet
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Han Brunner
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Hui Chew
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Jacqueline Chrast
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Loreta Cimbalistienė
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Hilary Coon
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Emmanuèlle Délot
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Florence Démurger
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Christel Depienne
Dian Donnai
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David Dyment
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Orly Elpeleg
Christian Gilissen
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Leslie Granger
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Benjamin Haber
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Yasuo Hachiya
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Yasmin Hamzavi Abedi
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Jennifer Hanebeck
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Jayne Hehir-Kwa
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Brooke Horist
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Toshiyuki Itai
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Adam Jackson
Rosalyn Jewell
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Kelly Jones
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Shelagh Joss
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Hirofumi Kashii
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Mitsuhiro Kato
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Anja Kattentidt-Mouravieva
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Fernando Kok
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Urania Kotzaeridou
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Vidya Krishnamurthy
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Vaidutis Kučinskas
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Alma Kuechler
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Pengfei Liu
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Linda Manwaring
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Naomichi Matsumoto
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Benoît Mazel
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Kirsty Mcwalter
Vardiella Meiner
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Mohamad Mikati
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Satoko Miyatake
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Takeshi Mizuguchi
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Lip Moey
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Shehla Mohammed
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Hagar Mor-Shaked
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Hayley Mountford
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Ruth Newbury-Ecob
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Laura Orec
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Matthew Osmond
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Timothy Palculict
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Michael Parker
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Andrea Petersen
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Rolph Pfundt
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Eglė Preikšaitienė
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Kelly Radtke
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Emmanuelle Ranza
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Jill Rosenfeld
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Caitlin Schwager
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Margje Sinnema
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Lot Snijders Blok
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Rebecca Spillmann
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Alexander P.A. Stegmann
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Isabelle Thiffault
Linh Tran
Adi Vaknin-Dembinsky
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Juliana Vedovato-Dos-Santos
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Samantha Schrier Vergano
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Eric Vilain
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Antonio Vitobello
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Matias Wagner
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Androu Waheeb
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Marcia Willing
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Britton Zuccarelli
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Usha Kini
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Dianne Newbury
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Tjitske Kleefstra
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Alexandre Reymond
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Résumé

Whereas large-scale statistical analyses can robustly identify disease-gene relationships, they do not accurately capture genotype-phenotype correlations or disease mechanisms. We use multiple lines of independent evidence to show that different variant types in a single gene, SATB1, cause clinically overlapping but distinct neurodevelopmental disorders. Clinical evaluation of 42 individuals carrying SATB1 variants identified overt genotype-phenotype relationships, associated with different pathophysiological mechanisms, established by functional assays. Missense variants in the CUT1 and CUT2 DNA-binding domains result in stronger chromatin binding, increased transcriptional repression, and a severe phenotype. In contrast, variants predicted to result in haploinsufficiency are associated with a milder clinical presentation. A similarly mild phenotype is observed for individuals with premature protein truncating variants that escape nonsense-mediated decay, which are transcriptionally active but mislocalized in the cell. Our results suggest that in-depth mutation-specific genotype-phenotype studies are essential to capture full disease complexity and to explain phenotypic variability.

Dates et versions

hal-03268683 , version 1 (23-06-2021)

Identifiants

Citer

Joery den Hoed, Elke de Boer, Norine Voisin, Alexander J.M. Dingemans, Nicolas Guex, et al.. Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction. American Journal of Human Genetics, 2021, 108 (2), pp.346-356. ⟨10.1016/j.ajhg.2021.01.007⟩. ⟨hal-03268683⟩
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