Mutation-specific pathophysiological mechanisms define different neurodevelopmental disorders associated with SATB1 dysfunction
Joery den Hoed
(1)
,
Elke de Boer
,
Norine Voisin
,
Alexander J.M. Dingemans
,
Nicolas Guex
(2)
,
Laurens Wiel
,
Christoffer Nellaker
,
Shivarajan Amudhavalli
(3)
,
Siddharth Banka
(4)
,
Frederique Bena
,
Bruria Ben-Zeev
,
Vincent Bonagura
,
Ange-Line Bruel
(5, 6)
,
Theresa Brunet
,
Han Brunner
,
Hui Chew
,
Jacqueline Chrast
,
Loreta Cimbalistienė
,
Hilary Coon
,
Emmanuèlle Délot
,
Florence Démurger
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
(6, 5)
,
Christel Depienne
,
Dian Donnai
,
David Dyment
,
Orly Elpeleg
,
Laurence Faivre
(6, 5)
,
Christian Gilissen
,
Leslie Granger
,
Benjamin Haber
,
Yasuo Hachiya
,
Yasmin Hamzavi Abedi
,
Jennifer Hanebeck
,
Jayne Hehir-Kwa
,
Brooke Horist
,
Toshiyuki Itai
,
Adam Jackson
,
Rosalyn Jewell
,
Kelly Jones
,
Shelagh Joss
,
Hirofumi Kashii
,
Mitsuhiro Kato
,
Anja Kattentidt-Mouravieva
,
Fernando Kok
,
Urania Kotzaeridou
,
Vidya Krishnamurthy
,
Vaidutis Kučinskas
,
Alma Kuechler
,
Alinoë Lavillaureix
(7, 8, 9)
,
Pengfei Liu
,
Linda Manwaring
,
Naomichi Matsumoto
,
Benoît Mazel
,
Kirsty Mcwalter
,
Vardiella Meiner
,
Mohamad Mikati
,
Satoko Miyatake
,
Takeshi Mizuguchi
,
Lip Moey
,
Shehla Mohammed
,
Hagar Mor-Shaked
,
Hayley Mountford
,
Ruth Newbury-Ecob
,
Sylvie Odent
(7, 8, 9)
,
Laura Orec
,
Matthew Osmond
,
Timothy Palculict
,
Michael Parker
,
Andrea Petersen
,
Rolph Pfundt
,
Eglė Preikšaitienė
,
Kelly Radtke
,
Emmanuelle Ranza
,
Jill Rosenfeld
,
Teresa Santiago-Sim
,
Caitlin Schwager
,
Margje Sinnema
,
Lot Snijders Blok
,
Rebecca Spillmann
,
Alexander P.A. Stegmann
,
Isabelle Thiffault
,
Linh Tran
,
Adi Vaknin-Dembinsky
,
Juliana Vedovato-Dos-Santos
,
Samantha Schrier Vergano
,
Eric Vilain
,
Antonio Vitobello
,
Matias Wagner
,
Androu Waheeb
,
Marcia Willing
,
Britton Zuccarelli
,
Usha Kini
,
Dianne Newbury
,
Tjitske Kleefstra
,
Alexandre Reymond
,
Simon Fisher
(1, 10)
,
Lisenka E.L.M. Vissers
(10)
1
Max Planck Institute for Psycholinguistics
2 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
3 Children's Mercy Hospital [Kansas City]
4 University of Manchester [Manchester]
5 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
6 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
7 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
8 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
9 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
10 Radboud University [Nijmegen]
2 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
3 Children's Mercy Hospital [Kansas City]
4 University of Manchester [Manchester]
5 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
6 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
7 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
8 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
9 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
10 Radboud University [Nijmegen]
Elke de Boer
- Fonction : Auteur
Norine Voisin
- Fonction : Auteur
Alexander J.M. Dingemans
- Fonction : Auteur
Laurens Wiel
- Fonction : Auteur
Christoffer Nellaker
- Fonction : Auteur
Frederique Bena
- Fonction : Auteur
Bruria Ben-Zeev
- Fonction : Auteur
Vincent Bonagura
- Fonction : Auteur
Theresa Brunet
- Fonction : Auteur
Han Brunner
- Fonction : Auteur
Hui Chew
- Fonction : Auteur
Jacqueline Chrast
- Fonction : Auteur
Loreta Cimbalistienė
- Fonction : Auteur
Hilary Coon
- Fonction : Auteur
Emmanuèlle Délot
- Fonction : Auteur
Florence Démurger
- Fonction : Auteur
Christel Depienne
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757923
- ORCID : 0000-0002-7212-9554
- IdRef : 150923163
Dian Donnai
- Fonction : Auteur
David Dyment
- Fonction : Auteur
Orly Elpeleg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1194018
- ORCID : 0000-0002-5041-7272
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Christian Gilissen
- Fonction : Auteur
Leslie Granger
- Fonction : Auteur
Benjamin Haber
- Fonction : Auteur
Yasuo Hachiya
- Fonction : Auteur
Yasmin Hamzavi Abedi
- Fonction : Auteur
Jennifer Hanebeck
- Fonction : Auteur
Jayne Hehir-Kwa
- Fonction : Auteur
Brooke Horist
- Fonction : Auteur
Toshiyuki Itai
- Fonction : Auteur
Adam Jackson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780486
- ORCID : 0000-0002-3554-6682
Rosalyn Jewell
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Kelly Jones
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Shelagh Joss
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Hirofumi Kashii
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Mitsuhiro Kato
- Fonction : Auteur
Anja Kattentidt-Mouravieva
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Fernando Kok
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Urania Kotzaeridou
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Vidya Krishnamurthy
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Vaidutis Kučinskas
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Alma Kuechler
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Pengfei Liu
- Fonction : Auteur
Linda Manwaring
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Naomichi Matsumoto
- Fonction : Auteur
Benoît Mazel
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Kirsty Mcwalter
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- PersonId : 791598
- ORCID : 0000-0002-1654-9036
Vardiella Meiner
- Fonction : Auteur
Mohamad Mikati
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Satoko Miyatake
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Takeshi Mizuguchi
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Lip Moey
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Shehla Mohammed
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Hagar Mor-Shaked
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Hayley Mountford
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Ruth Newbury-Ecob
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Laura Orec
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Matthew Osmond
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Timothy Palculict
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Michael Parker
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Andrea Petersen
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Rolph Pfundt
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Eglė Preikšaitienė
- Fonction : Auteur
Kelly Radtke
- Fonction : Auteur
Emmanuelle Ranza
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Jill Rosenfeld
- Fonction : Auteur
- PersonId : 794554
- ORCID : 0000-0001-5664-7987
Teresa Santiago-Sim
- Fonction : Auteur
Caitlin Schwager
- Fonction : Auteur
Margje Sinnema
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Lot Snijders Blok
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Rebecca Spillmann
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Alexander P.A. Stegmann
- Fonction : Auteur
Isabelle Thiffault
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- PersonId : 791599
- ORCID : 0000-0001-7987-6731
Linh Tran
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781763
- ORCID : 0000-0003-0654-6517
Adi Vaknin-Dembinsky
- Fonction : Auteur
Juliana Vedovato-Dos-Santos
- Fonction : Auteur
Samantha Schrier Vergano
- Fonction : Auteur
Eric Vilain
- Fonction : Auteur
Antonio Vitobello
- Fonction : Auteur
Matias Wagner
- Fonction : Auteur
Androu Waheeb
- Fonction : Auteur
Marcia Willing
- Fonction : Auteur
Britton Zuccarelli
- Fonction : Auteur
Usha Kini
- Fonction : Auteur
Dianne Newbury
- Fonction : Auteur
Tjitske Kleefstra
- Fonction : Auteur
Alexandre Reymond
- Fonction : Auteur
Simon Fisher
- Fonction : Auteur correspondant
Résumé
Whereas large-scale statistical analyses can robustly identify disease-gene relationships, they do not accurately capture genotype-phenotype correlations or disease mechanisms. We use multiple lines of independent evidence to show that different variant types in a single gene, SATB1, cause clinically overlapping but distinct neurodevelopmental disorders. Clinical evaluation of 42 individuals carrying SATB1 variants identified overt genotype-phenotype relationships, associated with different pathophysiological mechanisms, established by functional assays. Missense variants in the CUT1 and CUT2 DNA-binding domains result in stronger chromatin binding, increased transcriptional repression, and a severe phenotype. In contrast, variants predicted to result in haploinsufficiency are associated with a milder clinical presentation. A similarly mild phenotype is observed for individuals with premature protein truncating variants that escape nonsense-mediated decay, which are transcriptionally active but mislocalized in the cell. Our results suggest that in-depth mutation-specific genotype-phenotype studies are essential to capture full disease complexity and to explain phenotypic variability.