HEATR3 variants impair nuclear import of uL18 (RPL5) and drive Diamond-Blackfan anemia - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Blood Année : 2022

HEATR3 variants impair nuclear import of uL18 (RPL5) and drive Diamond-Blackfan anemia

Lydie da Costa
Marco Lezzerini
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Sule Unal
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Clément Joret
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Marije Bartels
Eva Brilstra
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Marijn Scheijde-Vermeulen
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Ludivine Wacheul
Kim de Keersmaecker
Stijn Vereecke
Veerle Labarque
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Manon Juliette Saby
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Sophie Lefevre
Jessica Platon
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Nathalie Laugero
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Eric Lacazette
Koen van Gassen
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Riekelt Houtkooper
Pelin Ozlem Simsek-Kiper
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Nese Yarali
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Arda Cetinkaya
Nurten Akarsu
Denis L.J. Lafontaine
Alyson Macinnes
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Résumé

The congenital bone marrow failure syndrome, Diamond-Blackfan anemia (DBA), is typically associated with variants in ribosomal protein (RP) genes impairing erythroid cell development. Here we report multiple individuals with biallelic HEATR3 variants exhibiting bone marrow failure, short stature, facial and acromelic dysmorphic features, and intellectual disability. These variants destabilize a protein whose yeast homolog is known to synchronize the nuclear import of ribosomal proteins uL5 (RPL11) and uL18 (RPL5), which are both critical for producing ribosomal subunits and for stabilizing the p53 tumor suppressor when ribosome biogenesis is compromised. Expression of HEATR3 variants or repression of HEATR3 expression in primary cells, cell lines of various origins, and yeast models impairs growth, differentiation, pre-rRNA processing, and ribosomal subunit formation reminiscent of DBA models of large subunit RP gene variants. Consistent with a role of HEATR3 in RP import, HEATR3-depleted cells or patient-derived fibroblasts display reduced nuclear accumulation of uL18. Hematopoietic progenitor cells expressing HEATR3 variants or small-hairpin RNAs knocking down HEATR3 synthesis reveal abnormal acceleration of erythrocyte maturation coupled to severe proliferation defects that are independent of p53 activation. Our study uncovers a new pathophysiological mechanism leading to DBA driven by biallelic HEATR3 variants and the destabilization of a nuclear import protein important for ribosome biogenesis.
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Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

hal-03664461 , version 1 (10-10-2023)

Identifiants

Citer

Marie-Françoise O'Donohue, Lydie da Costa, Marco Lezzerini, Sule Unal, Clément Joret, et al.. HEATR3 variants impair nuclear import of uL18 (RPL5) and drive Diamond-Blackfan anemia. Blood, 2022, ⟨10.1182/blood.2021011846⟩. ⟨hal-03664461⟩
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