Dihydropyridine receptor (DHPR, CACNA1S) congenital myopathy - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Acta Neuropathologica Année : 2017

Dihydropyridine receptor (DHPR, CACNA1S) congenital myopathy

Norma Romero
  • Fonction : Auteur
Sandra Donkervoort
Susan Treves
  • Fonction : Auteur
Pinki Munot
  • Fonction : Auteur
Tyler Pierson
  • Fonction : Auteur
Ivana Dabaj
  • Fonction : Auteur
Edoardo Malfatti
  • Fonction : Auteur
Irina Zaharieva
  • Fonction : Auteur
Francesco Zorzato
  • Fonction : Auteur
Osario Abath Neto
  • Fonction : Auteur
Guy Brochier
  • Fonction : Auteur
Bruno Eymard
Ana Taratuto
  • Fonction : Auteur
Hernan Gonorazky
  • Fonction : Auteur
Leigh Ramos-Platt
  • Fonction : Auteur
Lucy Feng
  • Fonction : Auteur
Rahul Phadke
  • Fonction : Auteur
Diana Bharucha-Goebel
  • Fonction : Auteur
Charlotte Sumner
  • Fonction : Auteur
Mai Bui
  • Fonction : Auteur
Emmanuelle Lacene
  • Fonction : Auteur
Maud Beuvin
Clémence Labasse
  • Fonction : Auteur
Nicolas Dondaine
  • Fonction : Auteur
Raphael Schneider
Anne Boland
Jean-François Deleuze
Emma Matthews
Aleksandra Pakleza
  • Fonction : Auteur
Caroline Sewry
  • Fonction : Auteur
Susana Quijano-Roy
  • Fonction : Auteur
Francesco Muntoni
Michel Fardeau
  • Fonction : Auteur
Carsten Bönnemann
  • Fonction : Auteur

Résumé

Muscle contraction upon nerve stimulation relies on excitation-contraction coupling (ECC) to promote the rapid and generalized release of calcium within myofibers. In skeletal muscle, ECC is performed by the direct coupling of a voltage-gated L-type Ca2+ channel (dihydropyridine receptor; DHPR) located on the T-tubule with a Ca2+ release channel (ryanodine receptor; RYR1) on the sarcoplasmic reticulum (SR) component of the triad. Here, we characterize a novel class of congenital myopathy at the morphological, molecular, and functional levels. We describe a cohort of 11 patients from 7 families presenting with perinatal hypotonia, severe axial and generalized weakness. Ophthalmoplegia is present in four patients. The analysis of muscle biopsies demonstrated a characteristic intermyofibrillar network due to SR dilatation, internal nuclei, and areas of myofibrillar disorganization in some samples. Exome sequencing revealed ten recessive or dominant mutations in CACNA1S (Cav1.1), the pore-forming subunit of DHPR in skeletal muscle. Both recessive and dominant mutations correlated with a consistent phenotype, a decrease in protein level, and with a major impairment of Ca2+ release induced by depolarization in cultured myotubes. While dominant CACNA1S mutations were previously linked to malignant hyperthermia susceptibility or hypokalemic periodic paralysis, our findings strengthen the importance of DHPR for perinatal muscle function in human. These data also highlight CACNA1S and ECC as therapeutic targets for the development of treatments that may be facilitated by the previous knowledge accumulated on DHPR.

Dates et versions

hal-03676425 , version 1 (23-05-2022)

Identifiants

Citer

Vanessa Schartner, Norma Romero, Sandra Donkervoort, Susan Treves, Pinki Munot, et al.. Dihydropyridine receptor (DHPR, CACNA1S) congenital myopathy. Acta Neuropathologica, 2017, 133 (4), pp.517-533. ⟨10.1007/s00401-016-1656-8⟩. ⟨hal-03676425⟩
38 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More