Cancer Induces a Stress Ileopathy Depending on β-Adrenergic Receptors and Promoting Dysbiosis that Contributes to Carcinogenesis
Satoru Yonekura
(1, 2, 3)
,
Safae Terrisse
(2, 1)
,
Carolina Alves Costa Silva
(4)
,
Antoine Lafarge
(5, 2)
,
Valerio Iebba
(2, 1)
,
Gladys Ferrere
(1, 2, 3)
,
Anne-Gaëlle Goubet
(1, 3, 2)
,
Jean-Eudes Fahrner
(2, 1)
,
Imran Lahmar
(2, 1)
,
Kousuke Ueda
,
Gibrail Mansouri
,
Eugénie Pizzato
(2, 1)
,
Pierre Ly
(2, 1)
,
Marine Mazzenga
(2, 1)
,
Cassandra Thelemaque
(2, 1)
,
Marine Fidelle
(4)
,
Fanny Jaulin
(6)
,
Jérôme Cartry
(6)
,
Marc Deloger
(7)
,
Marine Aglave
(8)
,
Nathalie Droin
(9)
,
Paule Opolon
(8)
,
Angélique Puget
,
Fanny Mann
,
Michel Neunlist
,
Anne Bessard
,
Laetitia Aymeric
(10)
,
Tamara Matysiak-Budnik
(10)
,
Jacques Bosq
,
Paul Hofman
,
Connie P.M. Duong
,
Sophie Ugolini
,
Valentin Quiniou
,
Sylvie Berrard
,
Bernhard Ryffel
,
Oliver Kepp
,
Guido Kroemer
(5, 2)
,
Bertrand Routy
,
Leonardo Lordello
,
Mohamed-Amine Bani
,
Nicola Segata
,
Fjodor Yousef Yengej
,
Hans Clevers
,
Jean-Yves Scoazec
(11, 8)
,
Edoardo Pasolli
,
Lisa Derosa
(4)
,
Laurence Zitvogel
(4)
1
UMR 1015 -
Immunologie des tumeurs et immunothérapie
2 IGR - Institut Gustave Roussy
3 Université Paris-Saclay
4 INTIM - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers
5 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
6 TCD - Dynamique des cellules tumorales
7 Cancer et génome: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
8 AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse
9 Dynamo - Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique
10 TENS - The Enteric Nervous System in gut and brain disorders [U1235]
11 Département de biologie et pathologie médicales [Gustave Roussy]
2 IGR - Institut Gustave Roussy
3 Université Paris-Saclay
4 INTIM - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers
5 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
6 TCD - Dynamique des cellules tumorales
7 Cancer et génome: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
8 AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse
9 Dynamo - Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique
10 TENS - The Enteric Nervous System in gut and brain disorders [U1235]
11 Département de biologie et pathologie médicales [Gustave Roussy]
Satoru Yonekura
- Fonction : Auteur
- PersonId : 808009
- ORCID : 0000-0003-4047-3016
- IdRef : 254067859
Carolina Alves Costa Silva
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802939
- ORCID : 0000-0003-1920-142X
Valerio Iebba
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802176
- ORCID : 0000-0002-0716-306X
Gladys Ferrere
- Fonction : Auteur
- PersonId : 779155
- ORCID : 0000-0001-6103-9185
Anne-Gaëlle Goubet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802175
- ORCID : 0000-0003-3431-3067
- IdRef : 22578954X
Jean-Eudes Fahrner
- Fonction : Auteur
- PersonId : 795594
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Kousuke Ueda
- Fonction : Auteur
- PersonId : 825234
- ORCID : 0000-0002-8154-6616
Gibrail Mansouri
- Fonction : Auteur
Marine Fidelle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 786396
- ORCID : 0000-0002-5589-9688
- IdRef : 26008123X
Marc Deloger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764630
- ORCID : 0000-0002-6352-101X
Marine Aglave
- Fonction : Auteur
- PersonId : 822130
- ORCID : 0000-0003-3109-8904
Nathalie Droin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770388
- IdHAL : nathalie-droin-44106
- ORCID : 0000-0002-6099-5324
- IdRef : 176330593
Angélique Puget
- Fonction : Auteur
Fanny Mann
- Fonction : Auteur
- PersonId : 997576
- IdHAL : fanny-mann
Michel Neunlist
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1171947
- ORCID : 0000-0003-1892-5071
Anne Bessard
- Fonction : Auteur
Tamara Matysiak-Budnik
- Fonction : Auteur
- PersonId : 779808
- ORCID : 0000-0003-0780-6261
Jacques Bosq
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762334
- ORCID : 0000-0003-0429-3712
Paul Hofman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760269
- ORCID : 0000-0003-0431-9353
- IdRef : 061092630
Connie P.M. Duong
- Fonction : Auteur
- PersonId : 795060
- ORCID : 0000-0002-9067-8557
Sophie Ugolini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 17490
- IdHAL : sophie-ugolini
- ORCID : 0000-0003-4041-0103
- IdRef : 179417886
Valentin Quiniou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784427
- ORCID : 0000-0002-0792-341X
- IdRef : 19241173X
Sylvie Berrard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759203
- ORCID : 0000-0001-9606-9632
Bernhard Ryffel
- Fonction : Auteur
Oliver Kepp
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770314
- ORCID : 0000-0002-6081-9558
- IdRef : 167468413
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
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Bertrand Routy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780259
- ORCID : 0000-0003-1955-9149
Leonardo Lordello
- Fonction : Auteur
Mohamed-Amine Bani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 825235
- ORCID : 0000-0003-4834-4905
Nicola Segata
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793997
- ORCID : 0000-0002-1583-5794
Fjodor Yousef Yengej
- Fonction : Auteur
Hans Clevers
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759649
- ORCID : 0000-0002-3077-5582
Jean-Yves Scoazec
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757689
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Edoardo Pasolli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802938
- ORCID : 0000-0003-0799-3490
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Lisa Derosa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 786395
- ORCID : 0000-0003-0527-2964
Laurence Zitvogel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756204
- IdHAL : laurence-zitvogel
- ORCID : 0000-0003-1596-0998
- IdRef : 083439587
Résumé
Abstract Gut dysbiosis has been associated with intestinal and extraintestinal malignancies, but whether and how carcinogenesis drives compositional shifts of the microbiome to its own benefit remains an open conundrum. Here, we show that malignant processes can cause ileal mucosa atrophy, with villous microvascular constriction associated with dominance of sympathetic over cholinergic signaling. The rapid onset of tumorigenesis induced a burst of REG3γ release by ileal cells, and transient epithelial barrier permeability that culminated in overt and long-lasting dysbiosis dominated by Gram-positive Clostridium species. Pharmacologic blockade of β-adrenergic receptors or genetic deficiency in Adrb2 gene, vancomycin, or cohousing of tumor bearers with tumor-free littermates prevented cancer-induced ileopathy, eventually slowing tumor growth kinetics. Patients with cancer harbor distinct hallmarks of this stress ileopathy dominated by Clostridium species. Hence, stress ileopathy is a corollary disease of extraintestinal malignancies requiring specific therapies. Significance: Whether gut dysbiosis promotes tumorigenesis and how it controls tumor progression remain open questions. We show that 50% of transplantable extraintestinal malignancies triggered a β-adrenergic receptor–dependent ileal mucosa atrophy, associated with increased gut permeability, sustained Clostridium spp.–related dysbiosis, and cancer growth. Vancomycin or propranolol prevented cancer-associated stress ileopathy. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 873