Extracellular ATP and CD39 Activate cAMP-Mediated Mitochondrial Stress Response to Promote Cytarabine Resistance in Acute Myeloid Leukemia - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Cancer Discovery Année : 2020

Extracellular ATP and CD39 Activate cAMP-Mediated Mitochondrial Stress Response to Promote Cytarabine Resistance in Acute Myeloid Leukemia

Nesrine Aroua
  • Fonction : Auteur
Emeline Boet
Marie-Laure Nicolau-Travers
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Estelle Saland
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Ryan Gwilliam
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Fabienne de Toni
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Mohsen Hosseini
Pierre-Luc Mouchel
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Thomas Farge
Claudie Bosc
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Lucille Stuani
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Marie Sabatier
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Fetta Mazed
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Clément Larrue
Latifa Jarrou
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Sarah Gandarillas
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Massimiliano Bardotti
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Muriel Picard
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Charlotte Syrykh
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Camille Laurent
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Mathilde Gotanègre
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Nathalie Bonnefoy
Floriant Bellvert
Jean-Charles Portais
Nathalie Nicot
Francisco Azuaje
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Tony Kaoma
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Carine Joffre
Jérome Tamburini
Christian Récher
François Vergez
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Jean-Emmanuel Sarry

Résumé

Abstract Relapses driven by chemoresistant leukemic cell populations are the main cause of mortality for patients with acute myeloid leukemia (AML). Here, we show that the ectonucleotidase CD39 (ENTPD1) is upregulated in cytarabine-resistant leukemic cells from both AML cell lines and patient samples in vivo and in vitro. CD39 cell-surface expression and activity is increased in patients with AML upon chemotherapy compared with diagnosis, and enrichment in CD39-expressing blasts is a marker of adverse prognosis in the clinics. High CD39 activity promotes cytarabine resistance by enhancing mitochondrial activity and biogenesis through activation of a cAMP-mediated adaptive mitochondrial stress response. Finally, genetic and pharmacologic inhibition of CD39 ecto-ATPase activity blocks the mitochondrial reprogramming triggered by cytarabine treatment and markedly enhances its cytotoxicity in AML cells in vitro and in vivo. Together, these results reveal CD39 as a new residual disease marker and a promising therapeutic target to improve chemotherapy response in AML. Significance: Extracellular ATP and CD39–P2RY13–cAMP–OxPHOS axis are key regulators of cytarabine resistance, offering a new promising therapeutic strategy in AML. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1426

Dates et versions

hal-03837571 , version 1 (02-11-2022)

Identifiants

Citer

Nesrine Aroua, Emeline Boet, Margherita Ghisi, Marie-Laure Nicolau-Travers, Estelle Saland, et al.. Extracellular ATP and CD39 Activate cAMP-Mediated Mitochondrial Stress Response to Promote Cytarabine Resistance in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discovery, 2020, 10 (10), pp.1544-1565. ⟨10.1158/2159-8290.CD-19-1008⟩. ⟨hal-03837571⟩
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