Le récepteur 4 aux mélanocortines, un paradigme de la génétique de l'obésité - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2009

The melanocortin 4 receptor, a paradigm of the genetics of obesity

Le récepteur 4 aux mélanocortines, un paradigme de la génétique de l'obésité

Fanny Stutzmann
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 863767

Résumé

The first mutations in the melanocortin receptor 4 leading to obesity have been identified in 1998. Afterwards, this gene has been extensively studied in the context of monogenic obesity and represents the most common monogenic form of obesity. In 2004, one rare non synonymous variant has been associated with a decrease in the obesity risk.
Through the extensive study of 25 French tri-generational pedigrees with probands carrying a pathogenic mutation in the MC4R gene, we showed that the penetrance of mutations in the MC4R gene was generation-dependant (40% in grandparents, 60% in parents and 78% in children). Moreover, 50% of the obligate adults who were not obese at 20y became morbidely obese (BMI≥40 kg/m²) at 45y. Pressures from the modern obesogenic environment may be part of the explanation of these two phenomena. However, the effects of the mutations in the MC4R gene overcame the protective influence of the educational level.
Thanks to this extensive sequencing, we identified three rare variants in the sequence of the MC4R gene. We genotyped these variants in 16800 subjects of European ssssssdescent from 10 cohorts and demonstrated the negative association of a second rare MC4R variant with obesity. Indeed the I251L variant was associated with a significant decrease in obesity risk in a French case-control study (OR=0.42; 95CI 0.25-0.73; p=0.001) and in 3 case-control replication studies. This variant is under-transmitted to the obese children (23.3%, p=0.003). It was associated with a decrease of 0.76 SD in the BMI z-score in these families and of 0.35 SD in families from a population-based cohort. In a second general population, it was associated with the diminution of the BMI (-0.7 kg/m²). Two meta-analyses confirmed the negative association of the previously identified V103I variant and the new I251L variant with obesity risk.
In the meantime, the chip technology and genome-wide association studies developed and two loci were strongly associated with obesity. The first one is located in the first intron of the FTO gene, whose role and function are still unknown. The second hit is located 188 kb downstream of the MC4R coding region.
We tested the association between the FTO rs1421085/MC4R rs17782313 and troubles in eating behaviours in three cohorts of obese subjects and two population-based cohorts. No consistent association of the FTO rs1421085 and eating behaviours was found in any studied population. On the contrary, the MC4R rs17782313 was reproducibly associated with the snacking pattern in the French obese children (p=0.01), the Swiss obese adults (p=0.04) and the Finnish teenagers (p=0.04). This variant was also associated with a higher Stunkard hunger score in the French obese adults (p=0.02) and the tendency to eat large amounts of food during meals for the French obese children (p=0.04).
In both general populations, the FTO rs1421085 and MC4R rs17782313 had an additive effect on BMI, obesity and fat mass: subjects carrying 3-4 risk alleles had a 3-fold higher susceptibility to become obese during childhood than individuals without any risk allele. Low levels of physical activity accentuated the effect of the FTO polymorphism on BMI increase and obesity prevalence whereas the MC4R rs17782313 interacted with the gender: the association was more significant in men than in women.
In summary, the different studies on MC4R and FTO genes highlighted the strong influence of environment on polymorphisms and mutations effects. This might lead food intake and physical activity on top of the obesity-related medical concern again
Les premières mutations causatives d'obésité dans le gène du récepteur 4 aux mélanocortines ont été identifiées en 1998. Depuis lors, MC4R a suscité un intérêt constant dans l'étude de l'obésité monogénique. C'est aujourd'hui la forme la plus commune d'obésité monogénique. En 2004, un variant rare non synonyme a été associé avec une diminution du risque d'obésité.
L'étude approfondie de 25 familles tri-générationnelles porteuses de mutations pathogéniques de MC4R nous a permis de constater que la pénétrance des mutations est dépendante des générations (40% chez les grands-parents, 60% chez les parents et 78% chez les enfants, p=0,032). De plus, 50% des adultes non obèses à 20 ans sont devenus obèses de classe III (IMC≥40 kg/m²) à 45 ans. Les pressions de l'environnement obésogénique moderne peuvent expliquer ces deux phénomènes. En contrepartie, les mutations de MC4R ont le même effet quel que soit l'environnement socio-éducatif.
Au cours de ce séquençage extensif, nous avons constaté que MC4R possède 3 variants rares. Le génotypage de ces variants chez 16800 individus européens de 10 cohortes différentes nous a permis de montrer l'association négative d'un second variant rare de MC4R avec l'obésité. En effet, le variant I251L diminue le risque d'obésité dans une large étude cas-contrôle française (OR=0,42 ; 95CI 0,25-0,73 ; p=0,001) et dans 3 études de cas-contrôle de réplication. Ce variant est sous-transmis aux enfants dans des familles avec obésité (23,3%, p=0,003). Il est associé avec une diminution de 0,76 DS du z-score d'IMC dans ces familles et de 0,35 DS dans des familles de population générale. Dans la population générale adulte, il est associé avec une diminution de 0,7 kg/m². Deux méta-analyses ont confirmé l'association négative du précédent variant V103I et du nouveau variant I251L avec l'obésité.
La nouvelle technologie des puces à ADN et les études d'association génome-entier ont identifié deux locus dont les polymorphismes sont associés avec le risque d'obésité. Le premier locus est situé dans le premier intron du gène FTO dont la fonction et le rôle sont encore méconnus. Le second locus est situé à 188 kb en aval de la séquence codante de MC4R.
Nous avons testé l'effet du rs1421085 de FTO et du rs17782313 de MC4R sur les troubles du comportement alimentaire dans trois cohortes d'obèses et deux cohortes de population générale. Le rs1421085 n'est associé avec aucun trouble dans aucune cohorte. Par contre, le rs17782313 est associé avec le grignotage chez les enfants obèses français (p=0,01), les adultes obèses suisses (p=0,04) et les adolescents finlandais (p=0,04). Il est également associé avec une augmentation du score de faim de Stunkard chez les adultes obèses français (p=0,02) et avec une tendance des enfants obèses français à ingérer de grandes quantités d'aliments pendant les repas (p=0,04).
Dans les populations générales d'adolescents finlandais et d'adultes français, les deux polymorphismes ont un effet additif sur l'obésité, l'IMC et la masse grasse : les porteurs de 3 ou 4 allèles à risque ont une susceptibilité 3 fois supérieure à celle des individus ne portant aucun allèle à risque de devenir obèses durant l'enfance. Un faible niveau d'activité physique accentue les effets du rs1421085 (p=0,01) tandis que le rs17782313 montre une interaction avec le sexe : l'association est plus significative chez les hommes que chez les femmes.
En résumé, les résultats obtenus au cours des études de MC4R et FTO montrent surtout l'impact de l'environnement aussi bien sur des polymorphismes que sur des mutations monogéniques, ce qui place la prise alimentaire et l'activité physique au coeur des préoccupations des médecins en charge de patients obèses.
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Dates et versions

tel-00422165 , version 1 (06-10-2009)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00422165 , version 1

Citer

Fanny Stutzmann. Le récepteur 4 aux mélanocortines, un paradigme de la génétique de l'obésité. Sciences du Vivant [q-bio]. Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2009. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00422165⟩

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