Mesure du métabolisme énergétique cérébral par RMN du 31P in vivo : Validation méthodologique multimodale et application à l'étude de la neurodégénérescence - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2008

In vivo measurement of brain energy metabolism using 31P NMR: methodological validation and application to the study of neurodegeneration

Mesure du métabolisme énergétique cérébral par RMN du 31P in vivo : Validation méthodologique multimodale et application à l'étude de la neurodégénérescence

Résumé

The measurement of cerebral metabolic flows, in particular of those taking part in the energy metabolism, is of major interest as much fundamental point of view, for the comprehension of the biochemical reactions and of their coupling, that from a clinical point of view, for the update biomarqueurs of evolution of neurodégénératives pathologies and the determination of the defective mechanisms under unclaimed. Thus, during last decades, of the atraumatic and noninvasive techniques of neuroimagery allowing the measurement of cerebral metabolic flows, among which the tomography by emission of positrons (Mtoe) and the spectroscopy by nuclear magnetic resonance (SRM), experienced a considerable development. More particularly, the SRM of the 31P shows the characteristic and favours to allow the direct measurement of the cerebral flow of synthesis of ATP, and this without injection of marked precursor. However, this approach appears a methodological challenge still to date and complementary studies of validation remain necessary in order to show the relevance of the SRM of the 31P for the measurement of the cerebral energy synthesis. In this context, a study of multimode neuroimagery, based on the use of new techniques of neuroimagery, was undertaken in order to allow, in the same time, to obtain an integrated vision of the cerebral energy metabolism and to validate the method of transfer of saturation by SRM of the 31P like a method of robust and quantitative measurement of the synthesis of cerebral ATP. More precisely, the regional consumption of CMRglc glucose, the speed of the cycle of Krebs (VTCA) and the speed of synthesis of ATP (VATP) were measured in the brain of healthy primate respectively by FART 18F-FDG, SRM of the 13C and transfer of saturation by SRM of the 31P. These three complementary measurements, carried out in a definite cerebral zone in the same animals in identical physiological conditions, led to the following results: CMRglc= 0.27 ± 0.07 μmol/g/min, VTCA = 0.63 ± 0.12 μmol/g/min and VATP = 7.8 ± 2.3 μmol/g/min. The coherence of these three flows with the values reported in the literature, but especially their coherence one compared to the other, made it possible to validate the method of transfer of saturation by SMR of the 31P for the direct measurement of the synthesis of cerebral ATP. This stage of validation having been led, the interest of the technique of transfer of saturation has, in the second time, summer evaluated in private clinic on a population of patients reached of the disease of Huntington (MH). An exploratory attitude was adopted, in which the concentrations in metabolites phosphoryls, the cerebral pH and the speed of synthesis of ATP were evaluated. This study initially made it possible to highlight a maintenance of metabolic homeostasis among patients Huntington (HD), in particular in ATP, pi and PCr, and this in spite of an important cerebral atrophy. A reduction the speed of synthesis of cerebral ATP was also observed among these patients. However, within sight of the low sensitivity of the method of transfer of saturation by SRM of the 31P, the significativity of this reduction could not be established. Lastly, a significant increase in the cerebral pH was measured among patients HD relative with controls. This cerebral alkalisation, for the first time measured in the MH, presented moreover one correlation with the driving clinical scores evaluated among patients HD, showing the potential interest of the measurement of cerebral pH for the follow-up of pathology. Within sight of this result, a study aiming at evaluating the precocity of the variations of pH associated with laMH was carried out on a rodent model during a chronic intoxication with the acid 3-nitropropionic (3NP), neurotoxine mitochondriale. This study made it possible to highlight a significant increase in the cerebral pH preceding the appearance of lesions striatales, showing the potentiality of the cerebral pH as early biomarquor of the MH. At the biochemical level, it was shown that variations of pH and percentages of inhibition of succinate déshydrogénase (SDH), specific target of the 3NP, presented the same temporal evolution during the protocol of intoxication. Assumptions on the biochemical mechanisms under unclaimed were then proposed in order to try to explain the variations of cerebral pH measured in this study.
La mesure de flux métaboliques cérébraux, en particulier de ceux participant au métabolisme énergétique, présente un intérêt majeur autant d'un point de vue fondamental, pour la compréhension des réactions biochimiques et de leur couplage, que d'un point de vue clinique, pour la mise à jour de biomarqueurs d'évolution des pathologies neurodégénératives et la détermination des mécanismes déficients sous jacents. Ainsi, au cours des dernières décennies, des techniques de neuroimagerie atraumatiques et non invasives permettant la mesure de flux métaboliques cérébraux, parmi lesquelles la tomographie par émission de positrons (TEP) et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (SRM), ont connu un développement considérable. Plus particulièrement, la SRM du 31P présente la caractéristique et l'avantage de permettre la mesure directe du flux cérébral de synthèse d'ATP, et ce sans injection de précurseur marqué. Cependant, cette approche apparaît encore à ce jour un défi méthodologique et des études de validation complémentaires restent nécessaires afin de démontrer la pertinence de la SRM du 31P pour la mesure de la synthèse énergétique cérébrale. Dans ce contexte, une étude de neuroimagerie multimodale, basée sur l'utilisation de nouvelles techniques de neuroimagerie, a été menée afin de permettre, dans un même temps, d'obtenir une vision intégrée du métabolisme énergétique cérébral et de valider la méthode de transfert de saturation par SRM du 31P comme une méthode de mesure robuste et quantitative de la synthèse d'ATP cérébrale. Plus précisement, la consommation régionale de glucose CMRglc, la vitesse du cycle de Krebs (VTCA) et la vitesse de synthèse d'ATP (VATP) ont été mesurées dans le cerveau de primate sain respectivement par PET 18F-FDG, SRM du 13C et transfert de saturation par SRM du 31P. Ces trois mesures complémentaires, réalisées dans une zone cérébrale définie chez les mêmes animaux en conditions physiologiques identiques, ont conduit aux résultats suivants : CMRglc= 0.27 ± 0.07 μmol/g/min, VTCA = 0.63 ± 0.12 μmol/g/min et VATP = 7.8 ± 2.3 μmol/g/min. La cohérence de ces trois flux avec les valeurs rapportées dans la littérature, mais surtout leur cohérence l'un par rapport à l'autre, a permis de valider la méthode de transfert de saturation par SMR du 31P pour la mesure directe de la synthèse d'ATP cérébrale. Cette étape de validation ayant été conduite, l'intérêt de la technique de transfert de saturation a, dans un deuxième temps, été évalué en clinique sur une population de patients atteints de la maladie de Huntington (MH). Une attitude exploratoire a été adoptée, dans laquelle les concentrations en métabolites phosphorylés, le pH cérébral et la vitesse de synthèse d'ATP ont été évalués. Cette étude a permis en premier lieu de mettre en évidence un maintien de l'homéostasie métabolique chez les patients Huntington (HD), en particulier en ATP, Pi et PCr, et ce malgré une atrophie cérébrale importante. Une diminution de la vitesse de synthèse d'ATP cérébrale a également été observée chez ces patients. Cependant, au vu de la faible sensibilité de la méthode de transfert de saturation par SRM du 31P, la significativité de cette diminution n'a pu être établie. Enfin, une augmentation significative du pH cérébral a été mesurée chez les patients HD relativement aux contrôles. Cette alcalinisation cérébrale, pour la première fois mesurée dans la MH, présentait de plus une corrélation avec les scores cliniques moteurs évalués chez les patients HD, démontrant l'intérêt potentiel de la mesure de pH cérébral pour le suivi de la pathologie. Au vu de ce résultat, une étude visant à évaluer la précocité des variations de pH associées à laMH a été réalisée sur un modèle rongeur au cours d'une intoxication chronique à l'acide 3-nitropropionique (3NP), neurotoxine mitochondriale. Cette étude a permis de mettre en évidence une augmentation significative du pH cérébral précédant l'apparition de lésions striatales, démontrant la potentialité du pH cérébral comme biomarqueur précoce de la MH. Au niveau biochimique, il a été montré que variations de pH et pourcentages d'inhibition de la succinate déshydrogénase (SDH), cible spécifique du 3NP, présentaient la même évolution temporelle au cours du protocole d'intoxication. Des hypothèses sur les mécanismes biochimiques sous jacents ont alors été proposées afin de tenter d'expliquer les variations de pH cérébral mesurées dans cette étude.
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Dates et versions

tel-00743243 , version 1 (18-10-2012)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00743243 , version 1

Citer

Myriam Chaumeil. Mesure du métabolisme énergétique cérébral par RMN du 31P in vivo : Validation méthodologique multimodale et application à l'étude de la neurodégénérescence. Biophysique [physics.bio-ph]. Université Paris Sud - Paris XI, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00743243⟩
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