Etude in silico de dystrophines tronquées dans les myopathies de Duchenne et de Becker - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

In silico study of truncated dystrophins in Duchenne and Becker Muscular Dystrophies

Etude in silico de dystrophines tronquées dans les myopathies de Duchenne et de Becker

Résumé

Dystrophin is involved in Duchenne (DMD) and Becker (BMD) Muscular Dystrophies. A lot of clinical and therapeutic researches are published on DMD but precise molecular role of dystrophin is largely unknown, and consequently the correlation between genotype and phenotype is difficult to establish. However, this relation is essential to offer new therapies to patients. That is why we propose to study function of BMD patient mutated dystrophin to correlate with clinical phenotypes. The database eDystrophin provides an overview of phenotypes associate with these mutations and consequences of each mutation on function and 3D-structures of mutated protein through homology models. The great majority of these mutations are exon deletions located in the central rod domain composed by 24 spectrin-like repeats. The use of eDystrophin, models and molecular dynamics highlights two types of structures at the deletion junction: hybrid repeats that reconstitute a triple coiled-coil like native repeats and fractional repeats that do not reconstitute this structure. Molecular dynamics analysis reveals that fractional repeats may be more deleterious than hybrid repeats. A first correlation between clinical phenotypes and the protein structure is established.!
La dystrophine est une protéine impliquée dans les myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD). Malgré les nombreux travaux de recherche fondamentale et clinique effectués sur ces pathologies, le rôle moléculaire précis de la dystrophine est largement méconnu. A ce jour, la corrélation entre génotype et degré de gravité de ces pathologies est difficile à établir. Cette connaissance s’avère cependant indispensable au développement de nouvelles thérapies. L'objet de cette thèse est l’étude bioinformatique de la fonctionnalité des formes mutées de dystrophine exprimées chez les patients BMD avec l'objectif d'une mise en corrélation avec les phénotypes cliniques. Nous avons dans un premier temps créé la base de données eDystrophin qui apporte des informations sur l’ensemble des mutations BMD en lien avec les phénotypes associés. Des modèles obtenus par homologie ont été construits et une vue d’ensemble des conséquences de chaque mutation sur les propriétés d’interactions et la structure 3D de la protéine est également proposée. La majorité des mutations BMD répertoriées sont des délétions d’exons entiers, ayant pour conséquences des troncatures d’une partie du domaine central de la dystrophine composé de 24 répétitions homologues à la spectrine. Dans la deuxième partie de la thèse, l’utilisation combinée des informations répertoriées dans eDystrophin, et des résultats de modélisation et de dynamique moléculaire a permis de mettre en évidence l’existence de deux catégories de protéines tronquées potentiellement présentes chez les patients BMD : 1) des protéines portant à la jonction de la délétion des répétitions dites « hybrides » qui conservent une structure en faisceau de trois hélices proche des répétitions natives et 2) des protéines portant des répétitions dites « fracturées », de nature hétérogène mais qui ne présentent jamais le motif canonique en triple hélice. L’analyse des dynamiques moléculaires réalisées sur une série d’exemples indique que les mutations qui génèrent des répétitions fracturées sont globalement plus délétères que celles qui génèrent des répétitions hybrides. Une première corrélation a pu être établie avec les phénotypes cliniques d’une cohorte de patients.
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Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : tel-01343326 , version 1

Citer

Aurélie Nicolas. Etude in silico de dystrophines tronquées dans les myopathies de Duchenne et de Becker . Bio-Informatique, Biologie Systémique [q-bio.QM]. Universite Rennes 1, 2012. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01343326⟩
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