Importance de la protéase mitochondriale Lon dans le maintien de l'homéostasie protéique et de la fonction mitochondriale - Biological Adaptation and Ageing Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2018

Importance of the mitochondrial Lon protease on the maintenance of protein homeostasis and mitochondrial function

Importance de la protéase mitochondriale Lon dans le maintien de l'homéostasie protéique et de la fonction mitochondriale

Résumé

As the main energy producer of the eukaryotic cell, mitochondria are also a major source of reactive oxygen species and a prime target for oxidative damage to proteins. To cope with these mechanisms involved in ageing and a large number of pathologies, the mitochondrion has protein maintenance systems among which the Lon protease. The objective of this thesis was to clarify the role of this protease localized in the mitochondrial matrix and particularly involved in mitochondrial proteins homeostasis and the elimination of oxidized proteins. This study was conducted on transformed HeLa cells so that Lon expression could be significantly reduced. Our results show that lack of Lon affects protein homeostasis by elevating carbonyl protein levels. We have also identified a number of proteins with varying levels of expression and oxidative changes in the absence of Lon. The mitochondrial function is also disturbed by Lon down expression as this is accompanied by a decrease in the activity of the respiratory chain. In addition, slightly more than a third of the proteins affected by Lon failure are mitochondrial and about half of them are involved in two areas: energy metabolism and protein quality control. Mitochondrial network fragmentation and potential mitochondrial DNA integrity damages noted in Lon-free cells are further arguments in favor of mitochondrial dysfunction. Finally, the impact of Lon deficiency on protein homeostasis and mitochondrial function can be modulated by the carbon source available to the cells since it varies according to whether the culture medium is supplemented with glucose or galactose.
Principal producteur d’énergie de la cellule eucaryote, la mitochondrie est aussi une source majeure d’espèces réactives de l’oxygène et une cible privilégiée des dommages oxydatifs causés aux protéines. Face à ces mécanismes impliqués dans le vieillissement et un nombre important de pathologies, la mitochondrie dispose de systèmes de maintenance des protéines parmi lesquels la protéase Lon. L’objectif de cette thèse a été de préciser le rôle de cette protéase de la matrice mitochondriale impliquée dans l’homéostasie des protéines mitochondriales et l’élimination des protéines oxydées. Cette étude menée sur des cellules HeLa transformées de façon à pouvoir significativement restreindre l’expression de Lon montre qu'une déficience en Lon affecte l’homéostasie protéique en élevant les niveaux de protéines carbonylées. Nous avons aussi identifié un certain nombre de protéines présentant une variation des niveaux d’expression et des modifications oxydatives en absence de Lon. La fonction mitochondriale est également perturbée en absence de Lon puisque celle-ci s’accompagne d’une baisse de l’activité de la chaîne respiratoire. De plus, plus du tiers des protéines affectées par une défaillance en Lon sont mitochondriales et environ la moitié d’entre elles interviennent dans deux domaines : le métabolisme énergétique et le contrôle qualité des protéines. La fragmentation du réseau mitochondrial et de potentielles atteintes à l’intégrité de l’ADN mitochondrial notées dans les cellules sans Lon sont d’autres arguments en faveur d’une dysfonction mitochondriale. Enfin l’impact d’une déficience en Lon varie selon que le milieu de culture est supplémenté en glucose ou en galactose.
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Citer

Marie-Paule Hamon. Importance de la protéase mitochondriale Lon dans le maintien de l'homéostasie protéique et de la fonction mitochondriale. Biologie cellulaire. Sorbonne Université, 2018. Français. ⟨NNT : 2018SORUS241⟩. ⟨tel-02476337⟩
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