Analytical tools dedicated to Cyclodextrins : from inclusion complexes analysis to isomers characterization
Outils analytiques dédiés aux Cyclodextrines : de l'analyse des complexes d'inclusion à la caractérisation d'isomères
Résumé
The European Medicines Agency has highlighted the lack of pediatric development formulations that offer good acceptability during oral administration as liquid solutions. Inclusion complexes obtained from cyclodextrins (CDs) are known to increase solubility, stability and the acceptability by reducing the taste and odor of active principal ingredient (API). Their use appears to be an appropriate way to fill this lack of age-appropriate formulation. Therefore, the benefits of CDs to carvedilol were investigated. This API is classified as BCS II and reported by the European Pediatric Needs for its use to treat mild to moderate congestive heart failures. The study of different media and CDs has led to a concentrated (5 mg/mL) aqueous solution of carvedilol, by the inclusion complexes formation characterized by NMR and ITC. This solubility is about 350 times greater than its intrinsic solubility in water. This concentration allows the use of low volumes for oral administration in an appropriate medium, as recommended in the pediatric field. The promising CDs (γCD and RAMEB) also increased the carvedilol’s photochemical stability in aqueous solution. In this study, RAMEB has invariably shown the higher positive effects in the improvement of solubility and stability of carvedilol. Mixtures of CD derivatives such as RAMEB or HPβCD often exhibit more attractive properties than the natural CDs. However, their inexpensive and non-selective synthesis leads to mixtures of different degrees of substitution (DS) with numerous isomers. The use of these mixtures with APIs makes it challenging to characterize the inclusion complexes and to understand the results. In order to fill this characterization deficiency, the second part of this work consists in the development of a method for the analysis of CDs derivatives mixtures. For this purpose, a mixture of amphiphilic βCD derivatives obtained in a one-step reaction was used as a model. Liquid chromatography in line with ion mobility and mass spectrometry (UHPLC-IMS-HRMS), enhanced with theoretical models, has allowed the characterization of DS=1 regioisomers without a purification step. NMR and molecular modeling have validated these findings, suggesting a promising workflow for the analysis and characterization of modified CDs mixtures
L'agence européenne des médicaments a alerté sur le manque de développement de formulations appropriées aux jeunes patients, notamment sous forme de solutions liquides présentant une bonne acceptabilité lors d'une administration par voie orale. La formation de complexes d'inclusion à base de cyclodextrines (CDs) étant connue pour augmenter la solubilité, la stabilité et l'acceptabilité par la diminution des goûts et odeurs des substances actives (SA), leur utilisation apparait comme étant une solution appropriée. Dans ce contexte, l'apport des CDs au carvédilol, une SA de classe BCS II reportée dans les European Pediatric Needs et utilisée pour le traitement des troubles cardiaques légers à modérés a été étudié. L'exploration de différents milieux et CDs a mené à l'obtention d'une solution aqueuse concentrée à 5 mg/mL de carvédilol, sous forme de complexe d'inclusion caractérisé par RMN et ITC. Cette concentration représente une solubilité environ 350 fois supérieure à la solubilité intrinsèque du carvédilol dans l'eau. Obtenue dans un milieu acceptable pour une administration par voie orale, cette concentration permet l'administration de faibles volumes comme recommandé chez les jeunes patients. Les CDs prometteuses (γCD et RAMEB) ont également montré un effet protecteur sur la photodégradation du carvédilol. Au cours de cette étude, la RAMEB a systématiquement montré des effets plus prononcés, en terme d'amélioration de la solubilité et de la stabilité du carvédilol. Les mélanges de dérivés de CDs tels que la RAMEB ou l'HPβCD ont souvent des propriétés plus intéressantes que leurs homologues naturels. Cependant, leurs voies de synthèse peu coûteuses et non-sélectives mènent à l'obtention de mélanges de différents degrés de substitution (DS), contenant de nombreux isomères. L'utilisation de ces mélanges avec des SAs rend la caractérisation des complexes et la compréhension des résultats difficile. Afin de combler ce manque de caractérisation, la seconde partie de ces travaux consiste en la mise en place d'une méthode d'analyse des mélanges de dérivés de CDs. Pour cela, un mélange de dérivés amphiphiles de la βCD obtenu en une étape de synthèse a été utilisé comme modèle. La chromatographie liquide couplée à la mobilité ionique et à la spectrométrie de masse (UHPLC-IMS-HRMS), combinées à des modèles théoriques, a permis une caractérisation des régioisomères de DS=1 sans étape de purification. La validation des résultats a été réalisée par RMN et modélisation, indiquant que ce couplage est prometteur pour l'analyse et la caractérisation des mélanges de CDs modifiées
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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