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Thèse Année : 2018

Study of the role of a new striatal marker in the neurodegenerescence of Huntington's disease

Etude du rôle de la protéine kinase DCLK3 dans les mécanismes de neurodégénérescence dans la maladie de Huntington

Résumé

DCLK3 (Doublecortin-like kinase 3) is a neuronal kinase enriched in the striatum and in the dentate gyrus of the hippocampus. DCLK3 expression is markedly reduced in the brain of Huntington’s disease (HD) patients. However, its role remains unknown. The laboratory previously showed that DCLK3 could play a neuroprotective role, specifically in different HD models. The overexpression of Dclk3 in the striatum produces neuroprotection against mutant huntingtin (mHtt) toxicity and ameliorates motor deficits in rodent models of HD (knock-in mice with 140 CAG repeats). Our recent results indicate that DCLK3 is localized in the nucleus of neurons and may play a role in transcription through epigenetic mechanisms. Here, we aim at investigating further the role of DCLK3 in the brain. To do so, we generated mice with loxP sites in the Dclk3 gene (DCLK3flox/flox). We first crossed them with CMV-Cre mice to obtain constitutive knockout Dclk3 mice in the whole body. Our behavioral study on memory, anxiety and motor phenotype show no obvious deficit. Likewise, structural analysis in the brain of Dclk3 KO mice in histology and MRI did not highlight any deficit compared to control mice. However the metabolite profile in males at 6 months was slightly but significantly disturbed. Dclk3flox/flox mice were also crossed with Rgs9-cre mice to have Dclk3 deletion in the striatum only. No motor deficits were observed in these mice. Interestingly, the injection of AAV-Cre in the hippocampus of adult Dclk3flox/flox mice tends to produce memory deficits in the water-maze test. These results indicate a potential role of DCLK3 in synaptic plasticity in the hippocampus and suggest that the loss of this protein in HD could contribute to cognitive aspects of the disease. In long term, the signaling involving DCLK3 may constitute an interesting therapeutic target to improve certain neurodegenerative processes.
DCLK3 (Doublecortin-like kinase 3) est une protéine kinase neuronale enrichie dans le striatum et dans le gyrus denté. L’expression de DCLK3 est nettement diminuée dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington (MH). Cependant, son rôle reste pour l’instant inconnu. Le laboratoire avait précédemment montré que DCLK3 pouvait jouer un rôle neuroprotecteur, en particulier dans différents modèles de la MH. En effet, la surexpression de Dclk3 dans le striatum produit un effet neuroprotecteur contre la toxicité de l’huntingtine mutée (Httm) et améliore les déficits moteurs dans les modèles murins de la MH (knock-in avec 140 répétitions de CAG). Nos résultats récents ont aussi montré que DCLK3 était localisée dans les noyaux des neurones et pourrait réguler la transcription par un mécanisme épigénétique. Le but de la présente étude a été de mieux comprendre le rôle de DCLK3 dans le cerveau. Pour cela, nous avons produit des souris avec des sites LoxP dans le gène Dclk3 (Dclk3flox/flox). Nous avons d’abord croisé ces souris avec les souris CMV-cre pour obtenir des souris constitutivement déficientes en Dclk3 et ceci dans l’ensemble de l’organisme. Nos études comportementales portant sur la mémoire, l’anxiété et les performances motrices, n’ont révélé aucun déficit majeur dans le phénotype. En accord avec cette observation, l’analyse structurale des cerveaux des souris KO Dck3 par histologie et IRM n’a pas révélé d’atteinte notable par rapport aux animaux témoins. Cependant, le profil des métabolites des mâles à 6 mois était légèrement mais significativement perturbé. Nous avons également croisé les souris Dclk3flox/flox avec des souris Rgs9-cre pour avoir une délétion de Dclk3 uniquement dans le striatum. Aucun déficit moteur n’a été observé dans ces souris. De manière intéressante, l’injection d’AAV-cre dans l’hippocampe des souris adultes Dclk3flox/flox tend à créer des déficits de mémoire au test de la piscine de Morris. L’ensemble de nos résultats indique un rôle de DCLK3 dans la plasticité synaptique dans l’hippocampe et suggère que la perte de DCLK3 dans la MH contribuerait aux aspects cognitifs de la maladie. Ainsi, à terme, la signalisation impliquant DCLK3 pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante pour améliorer certains processus neurodégénératifs.
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  • HAL Id : tel-01974305 , version 1

Citer

Lucie De de Longprez Longprez. Etude du rôle de la protéine kinase DCLK3 dans les mécanismes de neurodégénérescence dans la maladie de Huntington. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Paris Saclay (COmUE), 2018. Français. ⟨NNT : 2018SACLS546⟩. ⟨tel-01974305⟩
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