Lipid rewiring by adipose tissue macrophages during diet-induced inflammation and insulin resistance - Thèses de Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Lipid rewiring by adipose tissue macrophages during diet-induced inflammation and insulin resistance

Remodelage du métabolisme lipidique des macrophages du tissu adipeux au cours de l'inflammation et l'insulinorésistance induites par le régime

Résumé

Adipose tissue macrophages (ATM) are central players in obesity-associated inflammation and its comorbidities. ATM metabolism is strongly linked to their functional phenotype and dysregulated or disproportionate ATM responses to environmental lipid fluxes during diet-induced obesity (DIO) influence the activation of specific inflammatory and metabolic programs that contribute to the onset of obesity-induced insulin resistance. The mechanisms governing this metabolic adaptation of ATM in DIO are however poorly understood. Our study demonstrates that the membrane Atp-binding cassette g1 (Abcg1) transporter controls ATM functional response to fatty acids (FA) carried by circulating triglyceride-rich lipoproteins (TRL), which are abundant in high energy diets. Mice genetically lacking Abcg1 in the myeloid lineage present an ameliorated inflammatory status in adipose tissue and a reduced insulin resistance. Abcg1-deficient ATM exhibit a less inflammatory phenotype accompanied by a low bioenergetic profile and a modification of FA metabolism pathways. A closer look into ATM lipidome reveals a shift in the handling of FA pools, including a redirection of saturated FA from membrane phospholipids to lipid droplets, and leading to a reduction in membrane rigidity and neutralization of pro-inflammatory FA. ATM from obese human subjects presented the same reciprocal relationship between Abcg1 expression and this inflammatory and metabolic status. Abolition of this protective, anti-inflammatory phenotype in Abcg1-deficient ATM was achieved through the inhibition of lipoprotein lipase (Lpl) activity, thus delineating the importance of the Abcg1/Lpl axis in controlling ATM metabolic inflammation. Overall, our work identifies the rewiring of fatty acid pools by Abcg1 as a new major pathway orchestrating ATM plasticity and insulin resistance in DIO.
Les macrophages du tissu adipeux (MTA) sont des acteurs majeurs dans l'inflammation et l’insulinorésistance du tissu adipeux au cours de l’obésité induite par le régime. Le métabolisme intrinsèque des MTA est fortement lié à leur phénotype, qui est lui-même modulé par le flux constant des lipides caractéristique des états obèses. Les mécanismes gouvernant ces changements phénotypiques dans les MTA au cours de l’obésité sont cependant mal connus. Nos études montrent que le transporteur membranaire Atp-binding cassette g1 (Abcg1) est impliqué dans le contrôle de la réponse des MTA aux acides gras (FA). L’invalidation de ce transporteur dans la lignée myéloïde des souris soumises à un régime gras améliore leur état inflammatoire et diminue leur résistance à l’insuline. Les MTA issus de ces souris présentent un phénotype moins inflammatoire accompagné par l’acquisition d’un profil bioénergétique réduit et la modification de leur métabolisme lipidique. En effet, l’analyse du lipidome des MTA déficients pour Abcg1 montre une redirection des acides gras (AG) saturés au sein des phospholipides membranaires vers les gouttelettes lipidiques. Cela conduit à une diminution de la rigidité membranaire et à la neutralisation des AG pro-inflammatoires. Cette même relation entre le niveau d’expression d’Abcg1 et l’état inflammatoire des MTA est également observée dans des MTA humains issus de patients obèses. Le phénotype anti-inflammatoire associé à l’inhibition d’Abcg1 est aboli par l’inhibition de l’activité de la lipoprotéine lipase (Lpl) soulignant l’importance de l’axe Abcg1/Lpl dans le contrôle de l’inflammation métabolique dans les MTA. Ces travaux mettent en évidence le rôle majeur du transporteur Abcg1 dans la distribution des AG au sein du macrophage ainsi que les conséquences associées à ce remodelage au cours de l’obésité.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04582177 , version 1 (21-05-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04582177 , version 1

Citer

Veronica Dahik. Lipid rewiring by adipose tissue macrophages during diet-induced inflammation and insulin resistance. Endocrinology and metabolism. Sorbonne Université, 2023. English. ⟨NNT : 2023SORUS532⟩. ⟨tel-04582177⟩
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