The C9orf72 dipeptide repeat protein poly-glycine-alanine sequesters nucleoporins and disrupts nuclear membranes - Compartimentation et dynamique cellulaires Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

The C9orf72 dipeptide repeat protein poly-glycine-alanine sequesters nucleoporins and disrupts nuclear membranes

La protéine répétée dipeptidique poly-glycine-alanine de C9orf72 séquestre les nucléoporines et perturbe les membranes nucléaires

Karl Richter
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1246108
  • IdRef : 268528314

Résumé

In patients with familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS) who carry a mutation in the C9ORF72 gene, dipeptide-repeat proteins accumulate in nervous system tissue. Of these proteins, the most abundant is a glycine-alanine repeat (poly-GA) that may be hundreds of residues long. In a C9 BAC transgenic mouse model, reduction of poly-GA with an antibody was found to alleviate neurodegeneration and improve survival (Nguyen et al., Neuron 2020). In the present work, high-resolution fluorescence microscopy, proximity ligation assay, and electron microscopy identified the presence of poly-GA aggregates in the nucleus and cytoplasm of a poly-GA expressing cell line and C9 patient-derived ips motor neurons. Poly-GA was enriched at the nuclear membrane and found colocalized with ectopic nucleoporins. Expression of poly-GA alone was sufficient to cause TDP-43 mislocalization and affected motor neuron survival in the context of protein synthesis inhibition.
Chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) familiale et porteurs d'une mutation du gène C9ORF72, les protéines à répétition dipeptidique s'accumulent dans les tissus du système nerveux. Parmi ces protéines, la plus abondante est une répétition glycine-alanine (poly-GA) qui peut avoir des centaines de résidus. Dans un modèle de souris transgénique C9 BAC, on a constaté que la réduction du poly-GA à l'aide d'un anticorps atténuait la neurodégénérescence et améliorait la survie (Nguyen et al., Neuron 2020). Dans le présent travail, la microscopie à fluorescence à haute résolution, le test de ligature de proximité et la microscopie électronique ont permis d'identifier la présence d'agrégats de poly-GA dans le noyau et le cytoplasme d'une lignée cellulaire exprimant le poly-GA et de motoneurones de l'ips dérivés de patients C9. Le poly-GA était enrichi au niveau de la membrane nucléaire et était colocalisé avec des nucléoporines ectopiques. L'expression de poly-GA seule était suffisante pour provoquer la mauvaise localisation de TDP-43 et affecter la survie des motoneurones dans le contexte de l'inhibition de la synthèse protéique.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04064210 , version 1 (11-04-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04064210 , version 1

Citer

Karl Richter. The C9orf72 dipeptide repeat protein poly-glycine-alanine sequesters nucleoporins and disrupts nuclear membranes. Neurobiology. Université Paris sciences et lettres, 2022. English. ⟨NNT : 2022UPSLS049⟩. ⟨tel-04064210⟩
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