CENP-A overexpression drives distinct cell fates depending on p53 status - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Pré-Publication, Document De Travail Année : 2020

CENP-A overexpression drives distinct cell fates depending on p53 status

La surexpression CENP-A entraîne des destins cellulaires distincts en fonction du statut p53

Daniel Jeffery
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1084452
Katrina Podsypanina
  • Fonction : Auteur
Alberto Gatto
Rebeca Ponce Landete
  • Fonction : Auteur
Lorraine Bonneville
  • Fonction : Auteur
Marie Dumont
  • Fonction : Auteur
Daniele Fachinetti
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1084453

Résumé

Tumour evolution is driven by both genetic and epigenetic changes. CENP-A, the centromeric histone H3 variant, is an epigenetic mark that directly perturbs genetic stability and chromatin when overexpressed. Although CENP-A overexpression is a common feature of many cancers, how this impacts cell fate and response to therapy remains unclear. Here, we established a tunable system of inducible and reversible CENP-A overexpression combined with a switch in p53 status in human cell lines. Through clonogenic survival assays and single-cell RNA-sequencing over time, we uncover the tumour suppressor p53 as a key determinant of how CENP-A impacts cell state, cell identity and therapeutic response. If p53 is functional, CENP-A overexpression promotes senescence and radiosensitivity. But, when we inactivate p53, CENP-A overexpression instead promotes epithelial-mesenchymal transition, an essential precursor for tumour cell invasion and metastasis. Thus, CENP-A overexpression drives distinct cell fates depending on p53 status, with important implications for tumour evolution.
L'évolution des tumeurs est déterminée par des changements génétiques et épigénétiques. CENP-A, le variant centromérique de l'histone H3, est une marque épigénétique qui perturbe directement la stabilité génétique et la chromatine lorsqu'elle est surexprimée. Bien que la surexpression de la CENP-A soit une caractéristique commune à de nombreux cancers, l'impact de cette surexpression sur le sort des cellules et la réponse à la thérapie reste incertain. Nous avons donc établi un système accordable de surexpression inductible et réversible de la CENP-A, combiné à un changement de statut de p53 dans les lignées cellulaires humaines. Grâce à des tests de survie clonogénique et au séquençage d'ARN unicellulaire dans le temps, nous découvrons le suppresseur de tumeur p53 comme un déterminant clé de l'impact de la CENP-A sur l'état des cellules, l'identité cellulaire et la réponse thérapeutique. Si p53 est fonctionnel, la surexpression de CENP-A favorise la sénescence et la radiosensibilité. Mais, lorsque nous désactivons p53, la surexpression de CENP-A favorise plutôt la transition épithélio-mésenchymateuse, un précurseur essentiel de l'invasion des cellules tumorales et de la métastase. Ainsi, la surexpression du CENP-A entraîne des destins cellulaires distincts selon le statut de p53, avec des implications importantes pour l'évolution des tumeurs.

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hal-03041329 , version 1 (04-12-2020)

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Daniel Jeffery, Katrina Podsypanina, Alberto Gatto, Rebeca Ponce Landete, Lorraine Bonneville, et al.. CENP-A overexpression drives distinct cell fates depending on p53 status. 2020. ⟨hal-03041329⟩
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