A human liver cell-based system modeling a clinical prognostic liver signature for therapeutic discovery
Emilie Crouchet
(1)
,
Simonetta Bandiera
(1)
,
Naoto Fujiwara
(2)
,
Shen Li
(3, 4)
,
Hussein El Saghire
(1)
,
Mirian Fernández-Vaquero
(5, 6)
,
Tobias Riedl
(5, 6)
,
Xiaochen Sun
(2)
,
Hadassa Hirschfield
(2)
,
Frank Jühling
(1)
,
Shijia Zhu
(2)
,
Natascha Roehlen
(1)
,
Clara Ponsolles
(1)
,
Laura Heydmann
(1)
,
Antonio Saviano
(1, 7)
,
Tongqi Qian
(2)
,
Anu Venkatesh
(2)
,
Joachim Lupberger
(1)
,
Eloi R. Verrier
(1)
,
Mozhdeh Sojoodi
(3, 4)
,
Marine A. Oudot
(1)
,
François H. T. Duong
(1, 8)
,
Ricard Masia
(3)
,
Lan Wei
(3, 4)
,
Christine Thumann
(1)
,
Sarah C. Durand
(1)
,
Victor González-Motos
(1)
,
Danijela Heide
(5)
,
Jenny Hetzer
(5)
,
Shigeki Nakagawa
(2)
,
Atsushi Ono
(9)
,
Won-Min Song
(10)
,
Takaaki Higashi
(11)
,
Roberto Sanchez
(10)
,
Rosa S. Kim
(10)
,
C. Billie Bian
(10)
,
Karun Kiani
(4, 12)
,
Tom Croonenborghs
(4, 12, 13)
,
Aravind Subramanian
(4)
,
Raymond T. Chung
(3, 4)
,
Beate K. Straub
(14)
,
Detlef Schuppan
(15, 4)
,
Maliki Ankavay
(16)
,
Laurence Cocquerel
(16)
,
Evelyne Schaeffer
(17)
,
Nicolas Goossens
(18)
,
Anna P. Koh
(2)
,
Milind Mahajan
(10)
,
Venugopalan D. Nair
(10)
,
Ganesh Gunasekaran
(10)
,
Myron E. Schwartz
(10)
,
Nabeel Bardeesy
(4)
,
Alex K. Shalek
(12, 19, 20)
,
Orit Rozenblatt-Rosen
(12)
,
Aviv Regev
(12, 19)
,
Emanuele Felli
(1, 7)
,
Patrick Pessaux
(1, 7)
,
Kenneth K. Tanabe
(3, 4)
,
Mathias Heikenwälder
(5)
,
Catherine Schuster
(1)
,
Nathalie Pochet
(4, 12)
,
Mirjam B. Zeisel
(1)
,
Bryan C. Fuchs
(3, 4)
,
Yujin Hoshida
(2)
,
Thomas F. Baumert
(1, 7)
1
IVH -
Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques
2 University of Texas Southwestern Medical Center [Dallas]
3 Massachusetts General Hospital [Boston]
4 HMS - Harvard Medical School [Boston]
5 DKFZ - German Cancer Research Center - Deutsches Krebsforschungszentrum [Heidelberg]
6 Universität Heidelberg [Heidelberg] = Heidelberg University
7 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
8 University Hospital Basel [Basel]
9 Hiroshima University
10 MSSM - Icahn School of Medicine at Mount Sinai [New York]
11 Kumamoto University
12 Broad Institute [Cambridge]
13 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
14 JGU - Johannes Gutenberg - Universität Mainz = Johannes Gutenberg University
15 University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz
16 CIIL - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
17 ICT - Immunopathologie et chimie thérapeutique
18 HUG - Geneva University Hospital
19 MIT - Massachusetts Institute of Technology
20 Harvard University
2 University of Texas Southwestern Medical Center [Dallas]
3 Massachusetts General Hospital [Boston]
4 HMS - Harvard Medical School [Boston]
5 DKFZ - German Cancer Research Center - Deutsches Krebsforschungszentrum [Heidelberg]
6 Universität Heidelberg [Heidelberg] = Heidelberg University
7 Nouvel Hôpital Civil de Strasbourg
8 University Hospital Basel [Basel]
9 Hiroshima University
10 MSSM - Icahn School of Medicine at Mount Sinai [New York]
11 Kumamoto University
12 Broad Institute [Cambridge]
13 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
14 JGU - Johannes Gutenberg - Universität Mainz = Johannes Gutenberg University
15 University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz
16 CIIL - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
17 ICT - Immunopathologie et chimie thérapeutique
18 HUG - Geneva University Hospital
19 MIT - Massachusetts Institute of Technology
20 Harvard University
Naoto Fujiwara
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797348
- ORCID : 0000-0002-4109-3421
Tobias Riedl
- Fonction : Auteur
- PersonId : 808384
- ORCID : 0000-0003-3236-4442
Shijia Zhu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803270
- ORCID : 0000-0002-2368-2361
Joachim Lupberger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760769
- ORCID : 0000-0003-3996-3907
Eloi R. Verrier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1041637
- ORCID : 0000-0002-9022-5611
- IdRef : 17474739X
Won-Min Song
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797349
- ORCID : 0000-0003-0948-119X
Laurence Cocquerel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 174701
- IdHAL : laurence-cocquerel
- ORCID : 0000-0002-2136-5178
- IdRef : 112222609
Venugopalan D. Nair
- Fonction : Auteur
- PersonId : 812360
- ORCID : 0000-0002-8231-6230
Myron E. Schwartz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 812361
- ORCID : 0000-0002-9113-886X
Nabeel Bardeesy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761766
- ORCID : 0000-0003-3867-0416
Alex K. Shalek
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803389
- ORCID : 0000-0001-5670-8778
Orit Rozenblatt-Rosen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797564
- ORCID : 0000-0001-6313-3570
Aviv Regev
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763961
- ORCID : 0000-0003-3293-3158
Patrick Pessaux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1059086
- ORCID : 0000-0001-5635-7437
- IdRef : 06911014X
Mathias Heikenwälder
- Fonction : Auteur
- PersonId : 808383
- ORCID : 0000-0002-3135-2274
Catherine Schuster
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761367
- ORCID : 0000-0001-7281-4511
- IdRef : 121095789
Nathalie Pochet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762553
- ORCID : 0000-0003-1820-5656
Mirjam B. Zeisel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1038314
- IdHAL : mirjam-zeisel
- ORCID : 0000-0003-1606-0131
- IdRef : 092626475
Bryan C. Fuchs
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1138332
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Yujin Hoshida
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- PersonId : 1055961
- ORCID : 0000-0001-9430-1426
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Thomas F. Baumert
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- PersonId : 740312
- IdHAL : thomas-f-baumert
- IdRef : 143387898
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Résumé
Abstract Chronic liver disease and hepatocellular carcinoma (HCC) are life-threatening diseases with limited treatment options. The lack of clinically relevant/tractable experimental models hampers therapeutic discovery. Here, we develop a simple and robust human liver cell-based system modeling a clinical prognostic liver signature (PLS) predicting long-term liver disease progression toward HCC. Using the PLS as a readout, followed by validation in nonalcoholic steatohepatitis/fibrosis/HCC animal models and patient-derived liver spheroids, we identify nizatidine, a histamine receptor H2 (HRH2) blocker, for treatment of advanced liver disease and HCC chemoprevention. Moreover, perturbation studies combined with single cell RNA-Seq analyses of patient liver tissues uncover hepatocytes and HRH2 + , CLEC5A high , MARCO low liver macrophages as potential nizatidine targets. The PLS model combined with single cell RNA-Seq of patient tissues enables discovery of urgently needed targets and therapeutics for treatment of advanced liver disease and cancer prevention.
Domaines
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