Missense variants in ANKRD11 cause KBG syndrome by impairment of stability or transcriptional activity of the encoded protein - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2022

Missense variants in ANKRD11 cause KBG syndrome by impairment of stability or transcriptional activity of the encoded protein

Elke de Boer
Rosalie Kampen
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Juliet Hampstead
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Alexander Dingemans
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Dmitrijs Rots
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Lukas Lütje
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Tazeen Ashraf
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Rachel Baker
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Brad Angle
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Orrin Devinsky
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Frances Elmslie
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Houda Zghal Elloumi
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Sarah Fitzgerald-Butt
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Jacqueline Goos
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Benjamin Helm
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Usha Kini
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Amaia Lasa-Aranzasti
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Gaetan Lesca
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Sally Lynch
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Irene Mathijssen
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Ruth Mcgowan
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Kristin Monaghan
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Rolph Pfundt
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Jeroen van Reeuwijk
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Gijs Santen
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Erina Sasaki
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Peter van der Spek
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Alexander Stegmann
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Sigrid Swagemakers
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Irene Valenzuela
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Eléonore Viora-Dupont
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Antonio Vitobello
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Stephanie Ware
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Mathys Wéber
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Christian Gilissen
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Karen Low
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Simon Fisher
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Alexander J.M. Dingemans
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Jacqueline A.C. Goos
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Irene M.J. Mathijssen
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Gijs W.E. Santen
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Alexander P.A. Stegmann
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Sigrid M.A. Swagemakers
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Lisenka E.L.M. Vissers
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Résumé

Purpose: Although haploinsufficiency of ANKRD11 is among the most common genetic causes of neurodevelopmental disorders, the role of rare ANKRD11 missense variation remains unclear. We characterized clinical, molecular, and functional spectra of ANKRD11 missense variants.Methods: We collected clinical information of individuals with ANKRD11 missense variants and evaluated phenotypic fit to KBG syndrome. We assessed pathogenicity of variants through in silico analyses and cell-based experiments.Results: We identified 20 unique, mostly de novo, ANKRD11 missense variants in 29 individuals, presenting with syndromic neurodevelopmental disorders similar to KBG syndrome caused by ANKRD11 protein truncating variants or 16q24.3 microdeletions. Missense variants significantly clustered in repression domain 2 at the ANKRD11 C-terminus. Of the 10 functionally studied missense variants, 6 reduced ANKRD11 stability. One variant caused decreased proteasome degradation and loss of ANKRD11 transcriptional activity.Conclusion: Our study indicates that pathogenic heterozygous ANKRD11 missense variants cause the clinically recognizable KBG syndrome. Disrupted transrepression capacity and reduced protein stability each independently lead to ANKRD11 loss-of-function, consistent with haploinsufficiency. This highlights the diagnostic relevance of ANKRD11 missense variants, but also poses diagnostic challenges because the KBG-associated phenotype may be mild and inherited pathogenic ANKRD11 (missense) variants are increasingly observed, warranting stringent variant classification and careful phenotyping.
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Origine : Publication financée par une institution

Dates et versions

hal-03790568 , version 1 (20-01-2023)
hal-03790568 , version 2 (23-11-2023)

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Citer

Elke de Boer, Charlotte Ockeloen, Rosalie Kampen, Juliet Hampstead, Alexander Dingemans, et al.. Missense variants in ANKRD11 cause KBG syndrome by impairment of stability or transcriptional activity of the encoded protein. Genetics in Medicine, 2022, 24 (10), pp.2051-2064. ⟨10.1016/j.gim.2022.06.007⟩. ⟨hal-03790568v1⟩

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