Actinomycin D Targets NPM1c-Primed Mitochondria to Restore PML-Driven Senescence in AML Therapy
Hsin-Chieh Wu
(1, 2, 3, 4)
,
Domitille Rérolle
(1, 2, 3, 4)
,
Caroline Berthier
(1, 2, 3, 4)
,
Rita Hleihel
(1, 2, 3, 4, 5)
,
Takashi Sakamoto
(6, 7)
,
Samuel Quentin
(2, 3, 4)
,
Shirine Benhenda
(2, 3, 4)
,
Claudia Morganti
(8)
,
Chengchen Wu
(1, 2, 3, 4)
,
Lidio Conte
(1, 2, 3, 4, 9)
,
Sylvie Rimsky
(1)
,
Marie Sebert
(2, 3, 4)
,
Emmanuelle Clappier
(2, 3, 4)
,
Sylvie Souquere
(10, 11, 12)
,
Stéphanie Gachet
(2, 3, 4)
,
Jean Soulier
(2, 3, 4)
,
Sylvère Durand
(10, 11)
,
Jennifer Trowbridge
(13)
,
Paule Bénit
(14, 15)
,
Pierre Rustin
(14, 15)
,
Hiba El Hajj
(5)
,
Emmanuel Raffoux
(3, 16)
,
Lionel Ades
(2, 3, 4)
,
Raphael Itzykson
(2, 3, 4)
,
Hervé Dombret
(3, 16)
,
Pierre Fenaux
(2, 3, 4)
,
Olivier Espeli
(1)
,
Guido Kroemer
(9, 12, 17)
,
Lorenzo Brunetti
(18)
,
Tak Mak
(7)
,
Valérie Lallemand-Breitenbach
(1, 2, 3, 4)
,
Ali Bazarbachi
(5)
,
Brunangelo Falini
(18)
,
Keisuke Ito
(8)
,
Maria Paola Martelli
(18)
,
Hugues de Thé
(1, 2, 3, 4)
1
CIRB -
Centre interdisciplinaire de recherche en biologie
2 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
3 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
4 IRSL - Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
5 AUB - American University of Beirut [Beyrouth]
6 Kyoto University
7 University Health Network [Toronto, ON, Canada]
8 Albert Einstein College of Medicine [New York]
9 Università degli studi della Campania "Luigi Vanvitelli" = University of the Study of Campania Luigi Vanvitelli
10 IGR - Institut Gustave Roussy
11 AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse
12 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
13 JAX - The Jackson Laboratory [Bar Harbor]
14 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
15 Hôpital Robert Debré
16 UPCité - Université Paris Cité
17 IUF - Institut universitaire de France
18 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
2 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
3 AP-HP - Hopital Saint-Louis [AP-HP]
4 IRSL - Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
5 AUB - American University of Beirut [Beyrouth]
6 Kyoto University
7 University Health Network [Toronto, ON, Canada]
8 Albert Einstein College of Medicine [New York]
9 Università degli studi della Campania "Luigi Vanvitelli" = University of the Study of Campania Luigi Vanvitelli
10 IGR - Institut Gustave Roussy
11 AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse
12 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
13 JAX - The Jackson Laboratory [Bar Harbor]
14 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
15 Hôpital Robert Debré
16 UPCité - Université Paris Cité
17 IUF - Institut universitaire de France
18 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
Hsin-Chieh Wu
- Fonction : Auteur
Domitille Rérolle
- Fonction : Auteur
Caroline Berthier
- Fonction : Auteur
Rita Hleihel
- Fonction : Auteur
Takashi Sakamoto
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1177436
- ORCID : 0000-0001-8868-1661
Chengchen Wu
- Fonction : Auteur
Lidio Conte
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1177437
- ORCID : 0000-0002-9520-1344
Emmanuelle Clappier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1177438
- ORCID : 0000-0001-7098-092X
Stéphanie Gachet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1177439
- ORCID : 0000-0003-0491-9949
Lionel Ades
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762488
- ORCID : 0000-0002-9020-8766
- IdRef : 060593512
Raphael Itzykson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767594
- ORCID : 0000-0003-2139-6262
- IdRef : 169090930
Hervé Dombret
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759753
- ORCID : 0000-0002-5454-6768
Olivier Espeli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1178890
- ORCID : 0000-0003-2804-2192
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
- ORCID : 0000-0002-9334-4405
- IdRef : 071283250
Lorenzo Brunetti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1177440
- ORCID : 0000-0003-2624-8576
Valérie Lallemand-Breitenbach
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178894
- IdHAL : lallemand-breitenbach
- ORCID : 0000-0001-9852-204X
- IdRef : 157109844
Keisuke Ito
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1177441
- ORCID : 0000-0002-6702-9735
Hugues de Thé
- Fonction : Auteur
- PersonId : 754068
- IdHAL : hugues-the-de
- ORCID : 0000-0002-1113-4472
Résumé
Abstract Acute myeloid leukemia (AML) pathogenesis often involves a mutation in the NPM1 nucleolar chaperone, but the bases for its transforming properties and overall association with favorable therapeutic responses remain incompletely understood. Here we demonstrate that an oncogenic mutant form of NPM1 (NPM1c) impairs mitochondrial function. NPM1c also hampers formation of promyelocytic leukemia (PML) nuclear bodies (NB), which are regulators of mitochondrial fitness and key senescence effectors. Actinomycin D (ActD), an antibiotic with unambiguous clinical efficacy in relapsed/refractory NPM1c-AMLs, targets these primed mitochondria, releasing mitochondrial DNA, activating cyclic GMP-AMP synthase signaling, and boosting reactive oxygen species (ROS) production. The latter restore PML NB formation to drive TP53 activation and senescence of NPM1c-AML cells. In several models, dual targeting of mitochondria by venetoclax and ActD synergized to clear AML and prolong survival through targeting of PML. Our studies reveal an unexpected role for mitochondria downstream of NPM1c and implicate a mitochondrial/ROS/PML/TP53 senescence pathway as an effector of ActD-based therapies. Significance: ActD induces complete remissions in NPM1-mutant AMLs. We found that NPM1c affects mitochondrial biogenesis and PML NBs. ActD targets mitochondria, yielding ROS which enforce PML NB biogenesis and restore senescence. Dual targeting of mitochondria with ActD and venetoclax sharply potentiates their anti-AML activities in vivo. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2945