The small-molecule SMARt751 reverses Mycobacterium tuberculosis resistance to ethionamide in acute and chronic mouse models of tuberculosis - CNRS - Centre national de la recherche scientifique
Article Dans Une Revue Science Translational Medicine Année : 2022

The small-molecule SMARt751 reverses Mycobacterium tuberculosis resistance to ethionamide in acute and chronic mouse models of tuberculosis

Marion Flipo (1) , Rosangela Frita (2) , Marilyne Bourotte (1, 3) , María Martínez-Martínez (4) , Markus Boesche (5) , Gary Boyle (6) , Geo Derimanov (4) , Gerard Drewes (5) , Pablo Gamallo (4) , Sonja Ghidelli-Disse (4) , Stephanie Gresham (6) , Elena Jiménez (4) , Jaime de Mercado (4) , Esther Pérez-Herrán (4) , Esther Porras-de Francisco (4) , Joaquín Rullas (4) , Patricia Casado (4) , Florence Leroux (1, 7) , Catherine Piveteau (1) , Mehdi Kiass (8) , Vanessa Mathys (8) , Karine Soetaert (8) , Véronique Megalizzi (9) , Abdalkarim Tanina (9) , René Wintjens (9) , Rudy Antoine (2) , Priscille Brodin (2, 7) , Vincent Delorme (2) , Martin Moune (2) , Kamel Djaout (2) , Stéphanie Slupek (2) , Christian Kemmer (3) , Marc Gitzinger (3) , Lluis Ballell (4) , Alfonso Mendoza-Losana (4, 10) , Sergio Lociuro (3) , Benoît Déprez (1, 7) , David Barros-Aguirre (4) , Modesto Remuiñán (4) , Nicolas Willand (1) , Alain Baulard (2, 7)
Marion Flipo
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177
Rosangela Frita
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Marilyne Bourotte
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177
Bioversys AG [Basel]
María Martínez-Martínez
GlaxoSmithKline
Markus Boesche
Cellzome GmbH
Gary Boyle
David Jack Centre for R&D
Geo Derimanov
  • Fonction : Auteur
GlaxoSmithKline
Gerard Drewes
Cellzome GmbH
Pablo Gamallo
GlaxoSmithKline
Sonja Ghidelli-Disse
GlaxoSmithKline
Stephanie Gresham
David Jack Centre for R&D
Elena Jiménez
GlaxoSmithKline
Jaime de Mercado
GlaxoSmithKline
Esther Pérez-Herrán
GlaxoSmithKline
Esther Porras-de Francisco
GlaxoSmithKline
Joaquín Rullas
  • Fonction : Auteur
GlaxoSmithKline
Patricia Casado
GlaxoSmithKline
Florence Leroux
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41
Catherine Piveteau
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177
Mehdi Kiass
Centre National de Référence pour la tuberculose et les mycobactéries = National Reference Center for tuberculosis and mycobacteria [Bruxelles]
Vanessa Mathys
Centre National de Référence pour la tuberculose et les mycobactéries = National Reference Center for tuberculosis and mycobacteria [Bruxelles]
Karine Soetaert
Centre National de Référence pour la tuberculose et les mycobactéries = National Reference Center for tuberculosis and mycobacteria [Bruxelles]
Véronique Megalizzi
Université libre de Bruxelles
Abdalkarim Tanina
Université libre de Bruxelles
René Wintjens
Université libre de Bruxelles
Rudy Antoine
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Priscille Brodin
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41
Vincent Delorme
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Martin Moune
  • Fonction : Auteur
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Kamel Djaout
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Stéphanie Slupek
  • Fonction : Auteur
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Christian Kemmer
Bioversys AG [Basel]
Marc Gitzinger
Bioversys AG [Basel]
Lluis Ballell
  • Fonction : Auteur
GlaxoSmithKline
Alfonso Mendoza-Losana
GlaxoSmithKline
Universidad Carlos III de Madrid [Madrid]
Sergio Lociuro
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Bioversys AG [Basel]
Benoît Déprez
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41
David Barros-Aguirre
GlaxoSmithKline
Modesto Remuiñán
Connectez-vous pour contacter l'auteur
GlaxoSmithKline
Nicolas Willand
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177
Alain Baulard
Connectez-vous pour contacter l'auteur
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Plateformes Lilloises en Biologie et Santé - UAR 2014 - US 41

Résumé

The sensitivity of Mycobacterium tuberculosis , the pathogen that causes tuberculosis (TB), to antibiotic prodrugs is dependent on the efficacy of the activation process that transforms the prodrugs into their active antibacterial moieties. Various oxidases of M. tuberculosis have the potential to activate the prodrug ethionamide. Here, we used medicinal chemistry coupled with a phenotypic assay to select the N-acylated 4-phenylpiperidine compound series. The lead compound, SMARt751, interacted with the transcriptional regulator VirS of M. tuberculosis , which regulates the mymA operon encoding a monooxygenase that activates ethionamide. SMARt751 boosted the efficacy of ethionamide in vitro and in mouse models of acute and chronic TB. SMARt751 also restored full efficacy of ethionamide in mice infected with M. tuberculosis strains carrying mutations in the ethA gene, which cause ethionamide resistance in the clinic. SMARt751 was shown to be safe in tests conducted in vitro and in vivo. A model extrapolating animal pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters to humans predicted that as little as 25 mg of SMARt751 daily would allow a fourfold reduction in the dose of ethionamide administered while retaining the same efficacy and reducing side effects.

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Citer

Marion Flipo, Rosangela Frita, Marilyne Bourotte, María Martínez-Martínez, Markus Boesche, et al.. The small-molecule SMARt751 reverses Mycobacterium tuberculosis resistance to ethionamide in acute and chronic mouse models of tuberculosis. Science Translational Medicine, 2022, 14 (643), ⟨10.1126/scitranslmed.aaz6280⟩. ⟨hal-04465505⟩

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