Investigating the function of macrophages in the awakening of dormant breast cancer cells - CNRS - Centre national de la recherche scientifique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Investigating the function of macrophages in the awakening of dormant breast cancer cells

Étude du rôle des macrophages dans le réveil des cellules tumorales mammaires dormantes

Résumé

Breast cancer is the most frequently diagnosed malignant tumor in women worldwide. Breast cancer therapeutic management protocols are usually considered to be successful, however, relapses are frequent as some cancer cells can manage to escape from these attempts by undergoing dormancy. Dormant cancer cells are viable, non-proliferative cells that preserve their status for years or even decades while the patient is considered as clinically free of cancer. However, when these cells awaken, patient relapse occurs with poor survival outcome. In breast carcinoma, cancer cells co-evolve with a reactive stroma containing extracellular matrix (ECM) components and cancer-promoting cellular elements. Evidence suggests that these microenvironmental factors can initiate the awakening of the dormant cancer cells, which can eventually lead to patient relapse. Macrophages are one of the major tumor-promoting cell type within the tumor microenvironment. Although macrophages can support cancer development via various mechanisms, their direct involvement in dormancy escape has never been demonstrated.Using the D2.OR cell line - a well-established model for cancer dormancy both in vitro and in vivo - we demonstrated for the first time that functional interactions between dormant cancer cells and macrophages result in cancer cell awakening. We found that macrophages mediate dormancy escape via the secretion of paracrine factors. Furthermore, we showed that priming the extracellular matrix with macrophage-derived conditioned media is sufficient to induce the awakening of dormant cells, indicating that macrophages mediate dormancy escape through ECM modifications. Moreover, we discovered that MMP9 and LOX enzyme activities have essential functions in this process.Biochemistry and cellular biology analysis of the D2.OR intracellular signalling pathways revealed that signals from the ECM, following macrophage-mediated ECM remodelling, induce an integrin-B1/FAK/Src axis that triggers Her2 receptor tyrosine kinase activation in a ligand-independent manner. This culminates to an ERK/MAP Kinase activation, thus promoting the transition from dormancy to a proliferative status.Understanding the molecular mechanisms that regulate dormancy or the switch to a proliferative state is critical for discovering novel targets for the development of targeted therapies to prevent patient recurrence.
Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée chez les femmes dans le monde. En fonction du stade et du grade, les protocoles de gestions thérapeutiques du cancer du sein sont généralement efficaces, cependant, certaines cellules cancéreuses parviennent à échapper à ces tentatives et entrent en dormance. Les cellules cancéreuses dormantes sont des cellules viables et non prolifératives qui peuvent conserver ces propriétés pendant plusieurs années, voire des décennies, alors que le patient est considéré comme cliniquement guéri. Le réveil des cellules tumorales dormantes est un réel problème de santé, puisque les patientes présentant des récidives ont un mauvais pronostique de survie. Dans le cancer du sein, tout comme lors du développement métastatique de ces mêmes tumeurs, les cellules cancéreuses évoluent au milieu d'un stroma dit « réactif », contenant de nombreux types cellulaires ainsi que des composants de la matrice extracellulaire (MEC). De nombreuses évidences expérimentales suggèrent que ces facteurs micro-environnementaux initient la réactivation des cellules cancéreuses dormantes, conduisant à une rechute du patient. Les macrophages sont l'un des principaux types de cellules favorisant le développement des tumeurs primaires et métastatiques dans le microenvironnement tumoral. Bien que les macrophages puissent favoriser le développement du cancer par divers mécanismes, leur implication dans l'échappement à la dormance n'a encore jamais été démontrée.En utilisant la lignée cellulaire D2.OR - un modèle de dormance à la fois in vitro et in vivo - mes travaux expérimentaux démontrent pour la première fois que les interactions fonctionnelles entre les cellules cancéreuses dormantes et les macrophages entraînent le réveil des cellules cancéreuses. J'ai découvert que les macrophages actives entraine le réveil des cellules tumorales dormantes via la sécrétion de facteurs paracrines et le remodelage de la MEC. En effet, mes travaux de thèse montrent que le remodellage de la MEC par un milieu conditionné dérivé des macrophages est suffisant pour induire le réveil des cellules dormantes, ce qui indique que les des modifications de la MEC par les macrophages sont responsable du réveil des cellules tumorales. De plus, je démontre que les activités catalytiques des enzymes MMP9 et LOX sont essentielles dans ce processus.Afin de mieux caractériser le rôle des macrophages dans le réveil des cellules cancéreuses, j'ai également cherché à savoir quelles sont les voies de signalisation activées dans les cellules D2.OR et qui sont responsables du reveil. Mes resultats montrent que le remodelage de la matrice par les macrophages entrainent la voie de signalisation intégrine-B1/FAK/Src/Her2 dans les cellules tumorales, entrainant ainsi leur reveil. Cela aboutit à l'activation de la kinase ERK, favorisant ainsi la transition de la dormance à un état prolifératif. Comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent l'influence de l'inflammation sur le réveil des cellules tumorales dormantes est essentiel pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le développement de thérapies ciblées afin de prévenir la récidive des patients.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04043141 , version 1 (23-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04043141 , version 1

Citer

Kitti Jenovai. Investigating the function of macrophages in the awakening of dormant breast cancer cells. Molecular biology. Université Côte d'Azur, 2022. English. ⟨NNT : 2022COAZ6026⟩. ⟨tel-04043141⟩
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