Approche multi-échelle pour l’étude de la cristallisation et de la séparation chirale par procédés CO2 supercritique - Institut de chimie de la matière condensée de Bordeaux Access content directly
Theses Year : 2023

Multi-scale approach for the study of crystallization and chiral separation by supercritical CO2 processes

Approche multi-échelle pour l’étude de la cristallisation et de la séparation chirale par procédés CO2 supercritique

Abstract

Cocrystals are solid phases resulting from the association of two molecules that crystallize together as a new crystal lattice. When applied to pharmaceutical molecules, cocrystals have different properties than the precursor compounds. Beside the conventional route of preparation by solution crystallization, the use of supercritical CO2 is a more recent route offering a new eco-responsible alternative to the manufacture of cocrystals. Beyond the improvement of the properties of active ingredients, cocrystallization can also be used to achieve chiral separation of enantiomers, via the implementation of preferential crystallization applied to their chiral cocrystals.The overall objective of this thesis was to understand the steps involved in the formation of cocrystals and their kinetics in CO2-solvent mixture. To understand these phenomena, the influence of different key process parameters on the crystalline phase(s) produced has been studied under pressure at different scales.First, a screening was performed by the supercritical GAS (Gaseous Anti-Solvent) process in order to identify new co-crystalline phases of chiral systems, previously unreported in the literature. A more extensive study was carried out on the {PXL+4-HBA} system (proxyphylline + 4-hydroxybenzoic acid), revealing a unique behavior when cocrystallized by supercritical CO2. Indeed, under the effect of CO2, the formation of a kinetic metastable phase is favored, containing solvent inclusions, unseen during the recrystallization by conventional way. The structures of the new phases thus obtained have been elucidated. Concerning the {NPX+BiPY} system (naproxen +bipyridine), the cocrystals obtained so far by classical crystallization from racemic (RS-NPX) and/or enantiopure (S-NPX) naproxen were produced both by CO2 antisolvent and by CO2 solvent, representing a novelty through these processes.In parallel, a high-pressure microfluidic device has been developed using the silicon-Pyrex technology allowing, for the first time, in situ observation and characterization of the crystallization. On the one hand, optical microscopy coupled with image analysis has provided induction times and growth kinetics of the NPX model compound. On the other hand, Raman microscopy enabled the in situ identification of a specific spectroscopic signature of the S-NPX:BiPY cocrystal, demonstrating the interest of these tools for the screening of cocrystals.Finally, the application of these processes in supercritical conditions for enantiomeric resolution by preferential crystallization has also been explored, broadening CO2-assisted crystallization and cocrystallization to the context of chirality.
Les cocristaux sont des phases solides issues de l’association de deux molécules qui cristallisent ensemble sous la forme d’un nouveau réseau cristallin. Appliqués à des molécules pharmaceutiques, les cocristaux présentent des propriétés différentes de celles des composés précurseurs. En parallèle de la voie conventionnelle de préparation par cristallisation en solution, l’utilisation du CO2 supercritique est une voie plus récente offrant une nouvelle alternative éco-responsable à la fabrication de cocristaux, en particulier en permettant de s’affranchir d’étapes d’élimination de solvants résiduels. Outre l’amélioration des propriétés des principes actifs, la cocristallisation peut permettre la séparation chirale d’énantiomères, via la mise en place de la cristallisation préférentielle appliquée à leurs cocristaux chiraux.L’objectif global de ces travaux a été la compréhension des étapes conduisant à la formation des cocristaux et de leur cinétique en mélange CO2-solvant. Pour appréhender ces phénomènes, l’influence de différents paramètres-clés du procédé sur la/les phase(s) cristalline(s) produite(s) a été étudiée sous pression à différentes échelles.Dans un premier temps, un criblage a été réalisé par le procédé anti-solvant supercritique GAS (Gaseous Anti-Solvent) afin d’identifier de nouvelles phases cocristallines de systèmes chiraux, jusque-là non répertoriées dans la littérature. Une étude plus poussée a été effectuée sur le système {PXL+4-HBA} (proxyphylline + acide 4-hydroxybenzoïque), révélant un comportement unique lorsqu’il est cocristallisé par CO2 supercritique. En effet, sous l’effet du CO2, la formation d’une phase métastable cinétique est favorisée, contenant des inclusions de solvants, non observée lors de la recristallisation par voie classique. Les structures des nouvelles phases ainsi obtenues ont été déterminées. Concernant le système {NPX+BiPY} (naproxène +bipyridine), les cocristaux obtenus jusqu’ici par cristallisation classique à partir du naproxène racémique (RS-NPX) et/ou de l’énantiopure (S-NPX) ont été produits à la fois par CO2 antisolvant et par CO2 solvant, représentant une nouveauté par l’application de ces procédés.En parallèle, un dispositif microfluidique haute pression a été développé en utilisant la technologie silicium-Pyrex permettant, pour la première fois, l’observation et la caractérisation in situ de la cristallisation en procédé anti-solvant supercritique. D’une part, la microscopie optique couplée à l’analyse d’images a permis l’obtention des temps d’induction et des cinétiques de croissance du composé modèle NPX. D’autre part, la microscopie Raman a permis l’identification in situ d’une signature spectroscopique spécifique au cocristal S-NPX:BiPY, démontrant ainsi l’intérêt de ces outils pour le criblage de cocristaux.Enfin, l’application de ces procédés en milieu supercritique pour la résolution énantiomérique par voie de cristallisation préférentielle a également été explorée, élargissant ainsi la cristallisation et la cocristallisation assistées par CO2 au contexte de la chiralité.
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Cite

Fatma Ercicek. Approche multi-échelle pour l’étude de la cristallisation et de la séparation chirale par procédés CO2 supercritique. Génie des procédés. Université de Bordeaux, 2023. Français. ⟨NNT : 2023BORD0121⟩. ⟨tel-04578659⟩
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