Epigenetic control of CD8+ T cell responsiveness to a-PD-1 by Suv39h1
Contrôle épigénétique de la réactivité des cellules T CD8+ à l'a-PD-1 par Suv39h1
Résumé
Tumor-infiltrating CD8+ T cells progressively lose functionality and fail to reject tumors. The
underlying mechanism and re-programing induced by checkpoint blockers are incompletely
understood. We show that genetic ablation or pharmacological inhibition of H3K9-methyl
transferase Suv39h1 delays tumor growth and potentiates tumor rejection by anti-PD-1. In the
absence of Suv39h1, anti-PD-1 induces alternative activation pathways allowing survival and
differentiation of IFN-γ and GZMb-producing effector cells that express negative
checkpoints, but do not reach final exhaustion. Their transcriptional program correlates with
that of melanoma patients responding to immune-checkpoint blockade and identifies the
emergence of cytolytic-effector tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker of clinical
response. Anti-PD-1 favors chromatin opening in loci linked to T-cell activation, memory and
pluripotency, but in the absence of Suv39h1, cells acquire accessibility in cytolytic effector
loci. Overall, Suv39h1 inhibition enhances anti-tumor immune responses, alone or combined
with anti-PD-1, suggesting that Suv39h1 is an “epigenetic checkpoint” for tumor immunity.
Les cellules T CD8+ qui infiltrent les tumeurs perdent progressivement leur fonctionnalité et ne parviennent pas à rejeter les tumeurs. Le site
le mécanisme sous-jacent et la reprogrammation induite par les bloqueurs de points de contrôle sont incomplets
compris. Nous montrons que l'ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique du H3K9-méthyle
La transférase Suv39h1 retarde la croissance de la tumeur et potentialise le rejet de la tumeur par l'anti-PD-1. Dans le
l'absence de Suv39h1, l'anti-PD-1 induit des voies d'activation alternatives permettant la survie et
la différenciation des cellules effectrices productrices d'IFN-γ et de GZMb qui expriment des
mais n'atteignent pas l'épuisement final. Leur programme de transcription est en corrélation avec
celle des patients atteints de mélanome répondant au blocage des points de contrôle immunitaire et identifie les
l'émergence de lymphocytes infiltrant les tumeurs à effecteur cytolytique comme biomarqueur des
réponse. L'anti-PD-1 favorise l'ouverture de la chromatine dans les loci liés à l'activation des cellules T, à la mémoire et
pluripotence, mais en l'absence de Suv39h1, les cellules acquièrent l'accessibilité dans l'effecteur cytolytique
loci. Globalement, l'inhibition du Suv39h1 renforce les réponses immunitaires anti-tumorales, seules ou combinées
avec l'anti-PD-1, ce qui suggère que le Suv39h1 est un "point de contrôle épigénétique" pour l'immunité aux tumeurs.
Domaines
Sciences du Vivant [q-bio]
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)