PLK1 inhibition exhibits strong anti-tumoral activity in CCND1-driven breast cancer metastases with acquired palbociclib resistance
Elodie Montaudon
(1)
,
Joanna Nikitorowicz-Buniak
(2)
,
Laura Sourd
(1)
,
Ludivine Morisset
(1)
,
Rania El Botty
(1)
,
Léa Huguet
(1)
,
Ahmed Dahmani
(1)
,
Pierre Painsec
(1)
,
Fariba Némati
(1)
,
Sophie Vacher
(3)
,
Walid Chemlali
(3)
,
Julien Masliah-Planchon
(3)
,
Sophie Chateau-Joubert
(4)
,
Camilla Rega
(2)
,
Mariana Ferreira Leal
(2)
,
Nikiana Simigdala
(2)
,
Sunil Pancholi
(2)
,
Ricardo Ribas
(2)
,
André Nicolas
(5)
,
Didier Meseure
(5)
,
Anne Vincent-Salomon
(5)
,
Cecile Reyes
(1)
,
Audrey Rapinat
(1)
,
David Gentien
(1)
,
Thibaut Larcher
(6, 7)
,
Mylène Bohec
(8)
,
Sylvain Baulande
(8)
,
Virginie Bernard
(9)
,
Didier Decaudin
(1, 10)
,
Florence Coussy
(1, 10)
,
Muriel Le Romancer
(11)
,
Guillaume Dutertre
(12)
,
Zakia Tariq
(3)
,
Paul Cottu
(10)
,
Keltouma Driouch
(3)
,
Ivan Bièche
(3)
,
Lesley-Ann Martin
(2)
,
Elisabetta Marangoni
(1)
1
Translational Research Department, Institut Curie, PSL Research University, Paris 75248, France
2 The institute of cancer research [London]
3 Service de génétique, Institut Curie Paris
4 ENVA - École nationale vétérinaire d'Alfort
5 Département de Pathologie [Curie]
6 PAnTher - Physiopathologie Animale et bioThérapie du muscle et du système nerveux
7 APEX - Expertise en Anatomie Pathologique
8 Genomics of Excellence (ICGex) Platform
9 Institut Curie [Paris]
10 Department of Medical Oncology, Institut Curie, Paris 75248, France
11 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
12 Institut Curie/ Departement de chirurgie/ 26 rue d'Ulm/ 75005 Paris
2 The institute of cancer research [London]
3 Service de génétique, Institut Curie Paris
4 ENVA - École nationale vétérinaire d'Alfort
5 Département de Pathologie [Curie]
6 PAnTher - Physiopathologie Animale et bioThérapie du muscle et du système nerveux
7 APEX - Expertise en Anatomie Pathologique
8 Genomics of Excellence (ICGex) Platform
9 Institut Curie [Paris]
10 Department of Medical Oncology, Institut Curie, Paris 75248, France
11 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
12 Institut Curie/ Departement de chirurgie/ 26 rue d'Ulm/ 75005 Paris
Léa Huguet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975665
Ahmed Dahmani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 955396
Fariba Némati
- Fonction : Auteur
- PersonId : 955397
Sophie Vacher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1225392
- ORCID : 0000-0002-0042-6023
- IdRef : 148403921
Julien Masliah-Planchon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 943687
- ORCID : 0000-0002-5596-3926
Anne Vincent-Salomon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758892
- ORCID : 0000-0001-5754-5771
- IdRef : 129126896
Thibaut Larcher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 735738
- IdHAL : tlarcher
- ORCID : 0000-0002-0396-3190
- IdRef : 076698297
Sylvain Baulande
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764519
- ORCID : 0000-0003-3104-1684
- IdRef : 069811245
Muriel Le Romancer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 944177
- IdHAL : muriel-leromancer
- ORCID : 0000-0002-8491-4015
Paul Cottu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 775421
- ORCID : 0000-0001-6434-3932
- IdRef : 273639056
Ivan Bièche
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1285014
- ORCID : 0000-0002-2430-5429
- IdRef : 059803088
Elisabetta Marangoni
- Fonction : Auteur
- PersonId : 921526
Résumé
A significant proportion of patients with oestrogen receptor (ER) positive breast cancers (BC) develop resistance to endocrine treatments (ET) and relapse with metastatic disease. Here we perform whole exome sequencing and gene expression analysis of matched primary breast tumours and bone metastasis-derived patient-derived xenografts (PDX). Tran-scriptomic analyses reveal enrichment of the G2/M checkpoint and up-regulation of Polo-like kinase 1 (PLK1) in PDX. PLK1 inhibition results in tumour shrinkage in highly proliferating CCND1-driven PDX, including different RB-positive PDX with acquired palbociclib resistance. Mechanistic studies in endocrine resistant cell lines, suggest an ER-independent function of PLK1 in regulating cell proliferation. Finally, in two independent clinical cohorts of ER positive BC, we find a strong association between high expression of PLK1 and a shorter metastases-free survival and poor response to anastrozole. In conclusion, our findings support clinical development of PLK1 inhibitors in patients with advanced CCND1-driven BC, including patients progressing on palbociclib treatment.
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)