HIV-1 MATURATION INHIBITORS DISRUPT CA-SP1-NC GAG JUNCTION DYNAMICS
LES INHIBITEURS DE LA MATURATION DU VIH-1 PERTURBENT LA DYNAMIQUE DE LA JONCTION CA-SP1-NC DE GAG
Résumé
During maturation of the HIV-1 particle, the Gag polyprotein is cleaved into several proteins by the HIV-1 protease (1, 2). After cleavage, the proteins reorganize to form infectious viral particles. The CA-SP1-NC junction in the
flexible domain is in dynamic coil-helix equilibrium (3) and final cleavage between CA and SP1 can be blocked by maturation inhibitors (4, 5). Despite recent studies, the mode of interaction between CA-SP1 and maturation
inhibitors remains unclear (6). In this study, the solution structure and dynamics of a monomeric domain encompassing the C-terminal of the capsid, the spacer peptide SP1 and the Gag nucleocapsid were characterized by nuclear magnetic resonance in the presence of different maturation inhibitors. We show that although the structureof these inhibitors is different, their action is the same on the dynamics of the CA-SP1-NC junction, notably the QVT motif in SP1. These inhibitors disrupt the natural coil-helix equilibrium on either side of the SP1 domain by stabilizing the
transient alpha helical structure (7). Our results provide new insights into the structure and dynamics of the SP1 domain and how HIV-1 maturation inhibitors interfere with this domain. They offer additional avenues for the development of new generation inhibitors targeting HIV-1 maturation.
Lors de la maturation de la particule du VIH-1, la polyprotéine Gag est clivée en plusieurs protéines par la protéase du VIH-1 (1, 2). Après clivage, les protéines se réorganisent pour former des particules virales infectieuses. La jonction CA-SP1-NC dans le domaine flexible est en équilibre dynamique coil-helix (3) et le clivage final entre CA et SP1 peut être bloqué par des inhibiteurs de maturation (4, 5). Malgré des études récentes, le mode d'interaction entre CA-SP1 et les inhibiteurs de maturation reste flou (6). Dans cette étude, la structure en solution et la dynamique d'un domaine monomérique englobant le C-terminal de la capside, le peptide espaceur SP1 et la nucléocapside Gag ont été caractérisées par résonance magnétique nucléaire en présence de différents inhibiteurs de maturation. Nous montrons que bien que la structure de ces inhibiteurs soit différente, leur action est la même sur la dynamique de la jonction CA-SP1-NC, notamment le motif QVT dans SP1. Ces inhibiteurs perturbent l’équilibre naturel bobine-hélice de chaque côté du domaine SP1 en stabilisant la structure hélicoïdale alpha transitoire (7). Nos résultats apportent de nouvelles perspectives sur la structure et la dynamique du domaine SP1 et sur la façon dont les inhibiteurs de la maturation du VIH-1 interfèrent avec ce domaine. Ils offrent des pistes supplémentaires pour le développement d’inhibiteurs de nouvelle génération ciblant la maturation du VIH-1.
Domaines
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